NAT IMMUNOL:胰岛素旌旗灯号树立了脂肪调理性T细胞的发育轨迹

具备调理表型的免疫细胞具备预防全身代谢错乱的紧张辅助功效，来自脂肪组织的调理性T细胞(Treg)能表白年夜量的过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)，从而在心理前提下克制效应T(Teff)细胞和其他免疫细胞类型的活性，坚持胰岛素敏理性，进而节制全身代谢稳态。

研讨标明，脂肪Treg细胞表白共同的T细胞抗原受体(TCR)库，TCR特同性能够通过烦扰素调理因子4(IRF4)和根本亮氨酸拉链转录因子(BATF)驱动PPAR-γ表白，而其他研讨进一步标明，脂肪Treg细胞的积聚必要次要组织相容性复合体(MHC)II类分子、警报素细胞因子白细胞介素(IL)-33以及性激素和胰岛素旌旗灯号呈递的抗原。此外，转录因子B淋巴细胞诱导成熟卵白1(BLIMP1)可能激活IL-33受体ST2（即白细胞介素1受体样1，Il1rl1）的表白，是以匆匆进IL-33介导的脂肪Treg细胞的扩增。

图片起源：https://doi.org/10.1038/s41590-021-01010-3

虽然曩昔的见解提醒了脂肪Treg细胞的胰岛素敏化作用，但它们在分歧心理前提下的作用和预测后劲今朝仍有争议。在瘦削脂肪中，脂肪Treg细胞克制适度沉闷的免疫反馈并有助于坚持胰岛素敏理性，然而在老化的脂肪中却发现添加脂肪Treg细胞的积聚无奈预防与年龄相关的胰岛素抵制，基于这些发现，研讨者以为脂肪Treg细胞可能分解成一系列状态并在体内发扬分歧的心理影响，但驱动脂肪Treg细胞亚群之间状态转换的分子机制还不是很分明。为相识决这个成绩，该研讨使用测序的转座酶可接近染色质的单细胞检测(scATAC-seq)、配对的单细胞RNA测序(scRNA-seq)和T细胞受体测序(TCR-seq)，以提醒脂肪Treg细胞亚群的染色质景观、调理模块、克隆构造和表型，此外，还提出了一种新的机制模子，提醒了老年和瘦削情况中脂肪Treg细胞亚群的动静。

综合单细胞数据提醒了两种具备分歧克隆扩增形式的脂肪Treg细胞亚群 图片起源：https://doi.org/10.1038/s41590-021-01010-3

为了研讨脂肪Treg细胞少数团圆状态的经典观点，研讨者对来自小鼠脂肪的分选Treg细胞进行了scATAC-seq、配对scRNA-seq和TCR-seq，并应用基于液滴的微流系统统Chromium (10X Genomics)捕捉单个细胞，过滤后，在scATAC-seq数据中得到了4677个优质细胞，在scRNA-seq数据中得到了14274个细胞。随后，用scATAC-seq锚定scRNA-seq试验以天生集成的单细胞数据，并在亲密相关的脂肪Treg细胞亚群中摸索共同的分子法式，两个数据集的结合可视化标明脂肪Treg元细胞的表型简单性程度类似。是以，研讨者进一步天生了对于脂肪Treg细胞染色质可及性和基因表白谱的资本，即通过将scRNA-seq簇转移到scATAC-seq细胞，从而将脂肪Treg元细胞分为具备明白界说的标志基因的两个次要簇。簇1 (CD73hiST2lo)脂肪Treg细胞表白淋巴组织相关标志，如转录因子7(Tcf7)、叉头框卵白1(Foxo1)和亮氨酸丰厚反复免疫球卵白样域卵白1(Lrig1)，而簇2 (CD73loST2hi)对应物表白非淋巴组织相关基因，如Il1rl1、杀伤细胞凝聚素样受体G1(Klrg1)、过氧化物酶体增生激活受体γ(Pparg)和双调卵白(Areg)，此中PPAR-γ是第2簇细胞中的症结转录因子，它的缺失打消了CD73loST2hi脂肪Treg细胞亚群在体内的天生。

胰岛素旌旗灯号诱导PPAR-γ并驱动CD73hiST2lo转变为CD73loST2hi脂肪Treg细胞 图片起源：https://doi.org/10.1038/s41590-021-01010-3

为了破译ST2hi脂肪Treg细胞天生是否必要胰岛素旌旗灯号传导，研讨者通过将Insrfl/fl小鼠与Foxp3Cre小鼠杂交，专门删除了Treg细胞中的胰岛素受体(Insr)，由于InsR的缺失克制了ST2hi脂肪Treg细胞的发生。为了进一步研讨CD73hiST2lo和CD73loST2hiTreg细胞之间的前体-后体关系，对家养型(WT)或InsR缺点的脾CD73hiTreg细胞进行了分类并将它们转移到Rag1-/-小鼠中，进而证实了CD73hiTreg细胞在体内分解为ST2hi脂肪Treg细胞，而InsR的缺失毁坏了这种转化。这些成果标明InsR是CD73hi在体内转化为ST2hi脂肪Treg细胞所必须的。

胰岛素旌旗灯号通过缺氧诱导因子-1α和转录中介体复合物23(HIF-1α-Med23)发生以诱导PPAR-γ表白 图片起源：https://doi.org/10.1038/s41590-021-01010-3