J EXP MED:微生物一击的奇观

起源：100医药网 2021-09-28 13:38

数十年的研讨标明，肠道微生物群的改动或失调能够是肠道炎症的紧张因素，然而，这些生态失调状态是若何发生的、若何维持它们以及为什么难以逆转它们的失调仍旧是未知的。

数十年的研讨标明，肠道微生物群的改动或失调能够是肠道炎症的紧张因素，然而，这些生态失调状态是若何发生的、若何维持它们以及为什么难以逆转它们的失调仍旧是未知的。叉头框卵白卵白O1(Foxo1)是一类作用普遍的转录因子，在人类成长发育等心理进程及多种严重疾病中发扬紧张作用。先前的研讨标明，免疫细胞中Foxo1的缺失会招致肠道炎症的倒退，此外，Foxo1参加节制多种生物体和细胞类型的细胞增殖和凋亡。

图片起源：https://doi.org/10.1084/jem.20211382

研讨者联合之前的研讨数据确定了杯状细胞中的基因改动会招致粘液排泄缺点，诱导失调状态并加强肠道炎症，一旦树立这种失调就会成为主导，可通过安康微生物群和遗传传达并驱动炎症表型，这标明在某些来自肠道菌群失调的“一击”能够足以加剧肠道炎症疾病。该研讨使用肠上皮细胞(IEC)特同性环化重组酶(Cre重组酶)体系以及上皮细胞亚群特同性Cre重组酶研讨Foxo1在节制肠道屏蔽完全性和随后对肠道炎症的易理性中的作用。

图片起源：https://doi.org/10.1084/jem.20211382

该研讨发现Foxo1位于上皮细胞细胞质中并与人自噬相关卵白5(Atg5)互相作用以调理自噬以及随后的粘卵白颗粒开释，Foxo1AAA植物表白了仅限于细胞核的Foxo1变体，这无奈纠正肠上皮细胞(IEC)中Foxo1的丧失，证明了细胞溶质地位的紧张性。绒毛卵白1Cre(Vil1)Foxo1fl/fl和Foxo1fl/fl小鼠简直雷同的mRNA谱进一步突出了杯状细胞中Foxo1转录活性的缺乏，而在没有Foxo1的环境下，粘液发生相关的基因也没有产生改动。然而，IECs丧失Foxo1招致粘液层削减、发生粘卵白酶的细菌添加、发生短链脂肪酸(SCFA)的细菌削减并添加对结肠炎的易理性，这种表型在独特豢养的家养型(WT)小鼠中具备可传达性和显性，而且可以通过SCFA或继续弥补发生SCFA的细菌来抢救。SCFA已被证实可以匆匆进粘液的发生和排泄，这标明在这种自我维持的劣势微生物群落中发生SCFA细菌的丢失是这种致结肠炎表型向WT小鼠传达的根底，这阐明在受体没有遗传改动的环境下，单个遗传改动是若何招致累加效应和潜在的可传达表型。该研讨还发现宿主粘液层的变动匆匆进了具备强烈粘卵白降解活性的细菌类群的存在，从而代替了无益的共生体，如嗜黏卵白阿克曼菌。口服弥补嗜黏卵白阿克曼菌可下降Vil1CreFoxo1fl/fl小鼠的葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎的重大水平并改善肠道屏蔽功效。这些成果标明必要在因为基因改动而无奈维持生态位的宿主中继续弥补无益的共生体。

尽管肠道微生物组和生态失调对炎症性肠病(IBD)的奉献被普遍承受，但其奉献能够是可变且简单的。从潜在的极早发病的IBD中不太突出的构成部门（能够是一种单基因疾病）到潜在的更次要的构成部门，这可以通过粪便微生物群移植(FMT)来纠正。该研讨应用小鼠模子反映了失调对肠道炎症易理性的可变性，失调菌群通常被视为隐性或显性，成果发现家养型小鼠与白介素10基因敲除(Il10 / )小鼠共居可避免后者的自发性结肠炎，这标明裸露于显性家养型肠道菌群可以纠正这种隐性菌群。

此外，其他遗传模子可以通过共居或从WT小鼠的粪便转移来抢救，相反，在某些环境下，具备维护作用的微生物群落不是完整显性或隐性的。TATA元件调理因子(Tmf / )的缺失会招致更多样化的微生物群落下降结肠炎的易理性，当这些小鼠与WT小鼠独特生存时，WT对结肠炎的维护更强，而Tmf / 则更容易感化。然而，当Tmf / 小鼠在共居后被拆散时，微生物群落会回到维护状态。T细胞介导的转录调理因子Tbx21/核基因重组激活基因2缺失(Tbx21 / Rag2 / [TRUC])小鼠说明了显性结肠源性失调群落的观点。家养型小鼠与TRUC小鼠共养或家养型小鼠与TRUC小鼠穿插培育招致家养型小鼠患结肠炎，这标明不仅结肠致菌的益生菌占主导位置，它还可以通过母亲传达并加强结肠炎，而不依赖于后辈的遗传。

微生物群在这些模子中的作用对IBD的驱动因素和来源以及若何医治的解释发生了深远的影响，虽然进行了普遍的全基因组联系关系研讨，但察看到的遗传多态性并不克不及解释IBD的一切预测遗传力，而且这种“缺失的遗传力”能够部门由肠道微生物群，次要是母体得到的。（100医药网 bioon）

参考文献

Brigida A. Rusconi et al. . JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE (2021 Aug 19) doi：https://doi.org/10.1084/jem.20211382

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