J CLIN IMMUNOL:一种新的STK4渐变通过细胞因子诱导的粘赞同趋化基因的失调来侵害T细胞免疫

起源：100医药网 2021-09-28 13:39

人类丝氨酸/苏氨酸激酶4(STK4)缺乏症是一种常见的常染色体隐性(AR)遗传病，会招致结合免疫缺点和重大的T细胞淋巴细胞削减症，其特色是易患多种细菌和病毒感化性疾病、皮肤粘膜念珠菌病、淋巴瘤和后天性心脏病。该研讨阐发了这种新变异在后天和顺应性细胞介导和体液免疫反馈中的功效效果。

人类丝氨酸/苏氨酸激酶4(STK4)缺乏症是一种常见的常染色体隐性(AR)遗传病，会招致结合免疫缺点和重大的T细胞淋巴细胞削减症，其特色是易患多种细菌和病毒感化性疾病、皮肤粘膜念珠菌病、淋巴瘤和后天性心脏病。迄今为止，在绝对较少的患者中报道了STK4缺乏症，是以，对受影响个别的免疫旌旗灯号和宿主进攻机制受损或失调的水平仍不完整相识。

对小鼠和人类的研讨标明，STK4通过调理依赖整合素的T淋巴细胞运输、增殖和分解，在淋巴细胞功效中起症结作用。STK4卵白在各类人类造血细胞中普遍表白，最显著的是单核细胞而且不仅限于淋巴细胞，然而，它在自力于T细胞功效中的作用还不太分明。比来，J rgensen等人通过体外刺激或感化从叙利亚远亲家庭的11岁女性STK4-/-患者得到的外周血单核细胞(PBMC)，研讨了STK4缺乏配景下的后天免疫旌旗灯号传导。

成果标明，因为TANK联合激酶1(TBK1)和烦扰素调理因子3(IRF3)磷酸化受损，I/II和III型烦扰素(IFN)对多种纯化的toll样受体(TLR)冲动剂、活病毒和细菌裂解物的应对出缺陷，此外，还显示了STK4缺点T细胞和中性粒细胞凋亡添加，能够与晚期研讨显示的STK4缺点T细胞叉头框O(FOXO)旌旗灯号缺点无关，这进一步支持了STK4在T细胞存活中的紧张作用。

图片起源：https://doi.org/10.1007/s10875-021-01115-2

研讨者在一个来自亲缘怙恃的儿童中发现了一常染色体隐性STK4缺点，这是因为在一个位于激酶构造域上游的编码螺旋状构造域的区域中呈现了一个新的纯合子结束-得到渐变，该研讨阐发了这种新变异在后天和顺应性细胞介导和体液免疫反馈中的功效效果。

1例亲本患者STK4基因纯合渐变的鉴定 图片起源：https://doi.org/10.1007/s10875-021-01115-2

该研讨的病人是远亲怙恃(一级远亲)的第三个孩子(男性)，患者有一个较年青的兄弟姐妹，他们和怙恃都很安康，但患者的怙恃申报了患者的两个哥哥姐姐的灭亡，此中一名患者死于慢性头痛、咳嗽、淋巴瘤，另一名患者死于慢性咳嗽。然而，没无关于这两个已故兄弟姐妹的具体医疗记载或遗传数据。全基因组测序显示，在STK4基因(NM_006282.2:c.871C T, p.Arg291*)，而怙恃和弟弟妹妹均为杂合子携带者，这提示AR遗传形式，而且患者及其家人的STK4基因型通过临床Sanger测序获得证明，该变体的结合正文依赖耗尽(CADD)评分为42，进一步证实了其危害性。研讨者使用针对该卵白N真个单克隆抗体进行卵白质免疫印迹实验(WB)阐发，在患者PBMC起源的T细胞中未检测到渐变的STK4卵白，而与两个不相关的安康对照相比，在怙恃中检测到中等的STK4卵白程度。

STK4缺点患者的微生物裸露谱和抗病毒抗体库 图片起源：https://doi.org/10.1007/s10875-021-01115-2

为了进一步评价患者的体液免疫状态，该研讨通过噬菌体免疫积淀测序(PhIP-Seq)进行了年夜规模血清抗体谱阐发发现，患者对多种罕见病毒和细菌的抗体血清呈阳性，包含人疱疹病毒(HHV)-4 (EBV)、HHV-5(CMV)和HHV-8、肠道病毒(EV)-B、人呼吸道合胞病毒、人鼻病毒A和B、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌，但患者的抗体库宽度与对照组类似。然而，与他的家庭成员和不相关的对照组相比，富集抗体-抗原互相作用的抗壁细胞抗体(PCA)显示了患者总体上分歧的抗体库，这些差别很年夜水平上是由针对HHV-4和HHV-5构造卵白的抗体驱动的，这与患者的沉闷的Epstein-Barr病毒(EBV)血症一致。

该研讨在AR完整STK4缺点患者中发现了一种新的结束-添加渐变，该渐变被发现位于编码STK4的螺旋构造域的基因组区域，该区域位于其卵白激酶构造域的上游，研讨者使用针对STK4N端区域的单克隆抗体，乃至无奈在患者体内检测到一个截断的STK4卵白，这标明因为无心义介导的衰变，渐变等位基因的卵白表白完整消逝了。（100医药网 bioon）

参考文献

Andrea Guennoun et al.. JOURNAL OF CLINICAL IMMUNOLOGY(2021 Aug 24) doi：https://doi.org/10.1007/s10875-021-01115-2

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