J CLIN IMMUNOL:与STAT2功效渐变丢失和得到相关的人类疾病表型：病毒易理性和I型烦扰素病

起源：100医药网 2021-09-28 13:40

后天性免疫差错的紧张性不仅在其自身，并且在于无关人类免疫路径的作用和调理的常识，在过来的二十年中，曾经发现了一系列抗病毒I型和III型烦扰素(IFN-I/III)体系活性的单基因疾病。该研讨回想了这些STAT2疾病的临床表示、发病机制和治理。

后天性免疫差错的紧张性不仅在其自身，并且在于无关人类免疫路径的作用和调理的常识，在过来的二十年中，曾经发现了一系列抗病毒I型和III型烦扰素(IFN-I/III)体系活性的单基因疾病。这些缺点的临床效果包含：（1）因为IFN-I/III活性不敷对重大病毒性疾病的易理性（包含年夜风行性SARS-CoV-2）；（2）一系列本身炎症性疾病表型，统称为I型烦扰素病，与适度的IFN-I活性相关。

转录因子-旌旗灯号传导及转录激活卵白2(STAT2)的孟德尔疾病通过强调STAT2作为IFN-I活性的正调理器和负调理器的共同功效，对懂得IFN-I在抗病毒进攻和免疫病理学中的这些双重作用做出了严重奉献。

图片起源：https://doi.org/10.1007/s10875-021-01118-z

STAT2与其他STAT家族成员的分歧之处在于，它完整参加I型和III型烦扰素(IFN-I/III)旌旗灯号通路以及作为IFN-I旌旗灯号传导的正负调理器，而STAT2的单基因疾病却与STAT2功效的临床相关性相反。常染色体隐性STAT2缺点招致对重大和/或复发性病毒疾病的易理性添加，而STAT2-R148（第148位精氨酸）残基的纯合错义替换与因为STAT2负调理丢失招致的重大I型烦扰素病无关，该研讨回想了这些STAT2疾病的临床表示、发病机制和治理。

STAT2在IFN-I和IFN-III通路中的功效 图片起源：https://doi.org/10.1007/s10875-021-01118-z

STAT2通过JANUS激酶1(JAK1)和酪氨酸激酶2(TYK2)的作用被酪氨酸磷酸化激活，它与被称为烦扰素刺激基因因子3(ISGF3)的异源三聚转录因子复合物中的酪氨酸磷酸化旌旗灯号传导及转录激活卵白1(STAT1)和烦扰素调理因子9(IRF9)相联系关系。ISGF3易位至细胞核，与数百个烦扰素刺激基因(ISG)启动子中的烦扰素刺激反馈元件(ISRE)联合，而STAT1的酪氨酸磷酸化同源二聚体也对立病毒反馈做出了很小的奉献，它与被称为γ激活序列(GAS)的独自基序联合。

STAT2模子 图片起源：https://doi.org/10.1007/s10875-021-01118-z

与STAT家族的其他成员一样，STAT2有六个功效域：N末尾构造域(NTD)、卷曲螺旋构造域(CCD)、DNA联合构造域(DBD)、接头构造域(LD)、非受体酪氨酸激酶(Src)同源2(SH2)构造域和C末尾反式激活扣构域。STAT2的活性受翻译后修饰的调控，此中最有名的是第690位酪氨酸(Y690)的磷酸化，它加强了其转录活性，以往的诱变研讨已确定STAT2上其他残基（第287位丝氨酸(S287)、第387位苏氨酸(T387) 、第734位丝氨酸(S734)）的磷酸化负调理其转录活性。STAT2的T387被构造性磷酸化，负调控ISGF3与DNA的联合，而T403的构造性磷酸化维持STAT2与STAT1的二聚化，但烦扰素介导的STAT2 第390赖氨酸(K390)的乙酰化匆匆进转录。

STAT2相关的I型烦扰素病(STAT2功效添加)发病模子 图片起源：https://doi.org/10.1007/s10875-021-01118-z

已知泛素特同性肽酶18(USP18)通过USP18的相邻构造域自力地与STAT2和烦扰素α受体2抗体(IFNAR2)互相作用，在以后范式中，STAT2将USP18招募到IFNAR2。该研讨标明 STAT2-R148W（第148位精氨酸渐变为色氨酸）和USP18之间的互相作用受损，这是通过在稳定表白家养型(WT)或 STAT2-R148W并用IFNα处置以诱导USP18表白的小核RNAU6(U6A)细胞中的共免疫积淀来丈量的。这一成果暗示着USP18向IFNAR2的STAT2依赖性召募存在缺点，此外，有研讨在过表白WT或STAT2-R148Q（第148位精氨酸渐变为谷氨酰胺）和USP18的瞬时转染U6A细胞的共免疫积淀试验中证明了这一点，标明在STAT2-R148Q存在下USP18和IFNAR2之间的互相作用削减。

STAT2的分子缺点曾经发现了好多对于STAT2在人类中的生物学功效，此中之一是常染色体隐性遗传STAT2缺乏症的绝对“平和”的临床表型，虽然烦扰了IFN-I和IFN-III体系。这年夜概反映了病毒病原体回避后天烦扰素限定的才能，以及抗病毒免疫的其他方面赔偿的残存才能，这种疾病的诱人之处在于它强调了STAT2作为IFN-I旌旗灯号通路的正负调理器的共同作用。（100医药网 bioon）

参考文献

Christopher James Arthur Duncan et al.. JOURNAL OF CLINICAL IMMUNOLOGY(2021 Aug 26) doi：https://doi.org/10.1007/s10875-021-01118-z

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