JBC：必要对CAR

起源：本站原创 2021-10-07 15:33

在一项新的研讨中，美国托马斯杰斐逊年夜学微生物学与免疫学传授Yuri Sykulev博士及其共事们发现，为了无效地杀死彩色素瘤细胞，CAR-T细胞必要靶细胞上年夜量的抗原，即适量表白的癌症相关分子。这些发现能够会招致更好的免疫疗法来医治实体瘤。

2021年10月7日讯/100医药网BIOON/---应用身材免疫体系的力气来对立疾病的免疫疗法在医治癌症方面正得到微小的吸引力。在癌症免疫疗法中，最次要的是一种称为CAR-T的疗法，即嵌合抗原受体T细胞疗法。CAR-T细胞疗法在医治白血病等血癌方面取得了微小的胜利，特殊是在儿童和年青人中。然则用这种疗法来对立包含皮肤癌在内的实体瘤曾经证实要困可贵多。

如今，在一项新的研讨中，美国托马斯杰斐逊年夜学微生物学与免疫学传授Yuri Sykulev博士及其共事们发现，为了无效地杀死彩色素瘤细胞，CAR-T细胞必要靶细胞上年夜量的抗原，即适量表白的癌症相关分子。这些发现能够会招致更好的免疫疗法来医治实体瘤。相关研讨成果颁发2021年9月的Journal of Biological Chemistry期刊上，论文题目为“Efficient killing of tumor cells by CAR-T cells requires greater number of engaged CARs than TCRs”。

Sykulev博士说，“CAR-T细胞在杀死血癌细胞方面十分有用，然则咱们发现它们必要年夜量的肿瘤相关抗原来杀死彩色素瘤，很能够还有其他实体瘤。”

CAR-T细胞疗法从免疫体系的主力军---T细胞---中吸取力气。T细胞在启动免疫体系对感化的反馈（包含杀死受感化的细胞）方面发扬着症结作用。CAR-T细胞是颠末基因改革的T细胞，在它的细胞外表上表白合成抗体的一部门，即抗体片断。这些抗体片断使CAR-T细胞可能辨认并附着于肿瘤细胞外表上的特定卵白。

为了构建出用于医治的CAR-T细胞，这些作者从患者身上拆散出T细胞并对它们进行基因改革，使之表白癌症靶向抗体。随后，他们在试验室中培育出数百万个这些颠末基因改革的T细胞，再将它们输注回患者体内。CAR-T细胞在患者体内持续增殖，要是所有按筹划进行，它们会辨认并杀死表白靶抗原的肿瘤。

尽管CAR-T细胞疗法在血癌患者中后果很好，但它在医治包含彩色素瘤等皮肤癌在内的实体瘤方面并不胜利。彩色素瘤是美国第五种最罕见的癌症，也是最致命的皮肤癌类型。

在这项新的研讨中，Sykulev博士及其共事们设计了CAR-T细胞，使之辨认彩色素瘤细胞外表上的一种称为高分子量彩色素瘤相关抗原（high-molecular weight melanoma associated-antigen, HMW-MAA）的抗原。彩色素瘤细胞在其细胞外表上表白分歧数目的HMW-MAA。

构建和测试HMW-MAA特同性CD8+ CAR-T细胞，图片来自Journal of Biological Chemistry, 2021, doi:10.1016/j.jbc.2021.101033。

当这些作者评价CAR-T细胞对彩色素瘤细胞的杀伤力时，他们察看到CAR-T细胞无效地肃清了表白高程度HMW-MAA的彩色素瘤细胞，但没有肃清那些HMW-MAA程度较低的彩色素瘤细胞。

Sykulev博士及其共事们随后测试了另一种称为TCR-T细胞疗法的免疫疗法杀死靶细胞的后果若何。在TCR-T细胞疗法中，T细胞颠末基因改革后表白一种特定的T细胞受体（TCR）来辨认和杀死靶细胞。TCR-T细胞疗法的任务方式与CAR-T疗法相似，但它辨认的靶分子与HMW-MAA分歧。

当这些作者用TCR-T细胞医治彩色素瘤细胞时，他们发现这种医治很容易杀死肿瘤细胞，即便是在表白的靶分子同源肽-MHC配体比CAR-T细胞检测靶细胞所需的HMW-MAA抗原少得多的彩色素瘤细胞系中，也是如斯。这些成果标明，TCR介导的癌细胞杀伤力比CAR-T细胞疗法所需的阈值低，虽然这两者（CAR和TCR）在T细胞外表上的存在程度类似。

这一比拟显示TCR-T细胞医治彩色素瘤的后果优于CAR-T细胞疗法。Sykulev博士说，“现实证明，CAR-T细胞在杀死作为靶细胞的肿瘤细胞方面不如TCR-T细胞好。”这种差别能够有助于使免疫疗法在医治彩色素瘤等实体癌时加倍无效。

Sykulev博士说，“咱们的研讨为相识若何改良针对实体癌的CAR-T细胞疗法摊平了路途，特殊是打消靶抗原分子程度低的实体瘤。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Nadia Anikeeva et al. . Journal of Biological Chemistry, 2021, doi:10.1016/j.jbc.2021.101033.

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