Nat Genet：高DNA渐变率并不是招致年龄相关疾病的独一起因

2021年10月7日讯/BIOON/---在一项新的研讨中，来自英国韦尔科姆基金会桑格研讨所、伯明翰年夜学、爱丁堡年夜学、荷兰伊拉斯姆斯年夜学和中国香港年夜学的研讨职员发现，DNA中积聚的小渐变不太能够是形成苍老的全体起因。他们指出人类细胞和组织可以积聚比正常环境下多得多的渐变，而身材却没有显示出与苍老无关的特征。相关研讨成果颁发在2021年10月的Nature Genetics期刊上，论文题目为“Increased somatic mutation burdens in normal human cells due to defective DNA polymerases”。

这项新研讨比拟了从参加DNA复制的基因中存在性渐变的人身上提取的DNA和领有这些基因正常版本的人的DNA。这些作者想要相识DNA复制缺点对癌症危险和苍老相关特征的影响。他们的研讨成果标明，正常细胞中渐变的积聚不太能够是年龄相关疾病发生的独一因素，这添加了对于苍老起因的争执。

今朝的一种苍老实际指出，安康细胞的DNA中渐变的积聚招致了咱们在身材变老时察看到的变动（Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2020.06.024）。这种苍老实际是基于察看到渐变在正常细胞中终生积聚，并推测与年青人相比，老年人体内存在的更多渐变侵害了基因的功效，捣乱了细胞功效，终极招致老年疾病和通常与苍老相关的可见特征。

然而，人类细胞和组织可以在存在比通常情景下更多的渐变环境下显明地正常运作，这标明苍老能够不仅仅是因为这些类型的渐变的沉积。

DNA复制必要复制细胞中的DNA，以便为细胞决裂做好筹备。它波及从现有的DNA链中发生一个完全的无差错的人类基因组正本，而且在正常的安康细胞中由DNA聚合酶以十分高的准确度进行。当DNA聚合酶产生渐变而招致呈现错误时，它会招致更多的DNA差错（较小的渐变，比方单碱基替换，较小的拔出/缺失），而且这些差错跟着每一次细胞复制而累积。

在这项新的研讨中，这些作者应用比来开辟的前沿技术对来自了DNA聚合酶编码基因POLE和POLD1的渐变版本的患者的正常细胞和组织的DNA进行了测序。

通过与未受影响的人的组织样本进行比拟，这些作者发现那些出缺陷的DNA聚合酶的正常组织具备较高的渐变率。然而，这些研讨参加者并没有表示出早发性苍老或年龄相关疾病的特征，虽然他们积聚的渐变数目从“渐变年龄”的角度来看会使他们有几百岁年夜。是以，除了某些癌症的危险添加外，这项研讨显示，细胞可以积聚许多渐变，但不显示与苍老无关的特征，这对今朝的苍老实际提出了挑战。

是以，还必要展开进一步的研讨来相识招致苍老的生物进程。论文独特第一作者、韦尔科姆基金会桑格研讨所研讨员Phil Robinson博士说，“通过存眷那些已知的癌症危险添加的人，咱们发现这些人中的年夜多半细胞或潜在的一切细胞都有添加的渐变负荷。咱们诧异地看到，正常和看似安康的细胞可以容忍如斯多的渐变。这项研讨让咱们深化相识了他们癌症危险添加的潜在起因，同时也为相识苍老进程提供了一个极其名贵的窗口。咱们的研讨标明，较高的渐变负荷仿佛并没有招致咱们通常与苍老相关的早起家象和特征。尽管其他类型的渐变有能够发扬作用，但这标明苍老背地有一个更简单的进程，而不仅仅是渐变的积聚。”

来自具备生殖系POLE或POLD1渐变的个别的正常肠隐窝和肿瘤肠隐窝中单碱基替换和拔出缺失渐变负荷，图片来自Nature Genetics, 2021, doi:10.1038/s41588-021-00930-y。

论文独特第一作者、伯明翰年夜学癌症与基因组迷信研讨所研讨员Claire Palles博士说，“要是咱们要充沛相识有这些渐变的患者患上某些癌症和年龄相关疾病的危险，相识分歧聚合酶渐变对细胞中遗传物资的影响是至关紧张的。通过显示安康细胞可以含有与一些癌细胞一样多的渐变，它强调有更多的因素招致细胞癌变，而不仅仅是渐变负担。当初有需要展开进一步研讨，以相识咱们的发现若何与咱们曾经晓得的使一团体更容易患癌症的性综合征相顺应，以及是否有任何办法可以帮忙他们尽能够地下降患病危险。”

英国癌症研讨中间癌症年夜挑战名目主任David Scott博士说，“癌症年夜挑战渐变图谱（Cancer Grand Challenges Mutographs）团队正在取得令人难以置信的停顿，帮忙咱们更好地相识渐变在造成中发扬的作用。但正如这项研讨所显示的那样，该团队的研讨范畴并不局限于癌症，正在帮忙咱们更多地相识正常组织中的渐变，乃至是苍老的进程。”

论文独特通信作者、韦尔科姆基金会桑格研讨所主任Mike Stratton传授说，“相识咱们的细胞为什么会苍老以及苍老背地的机制能够有助于咱们找到新的办法来避免年龄相关疾病。这项研讨标明，在毕生中积聚的渐变自身不太能够解释咱们称之为苍老的一系列特征。是以，还必要展开进一步研讨，以相识细胞在性命时代产生的哪些变动招致了与苍老相关的行动。”（100医药网 100yiyao.com）