阿尔茨海默(AD)新药!礼来向美国FDA提交donanemab上市申请：医治晚期AD，延缓认知功效降低!

阿尔茨海默氏症-AD（图片起源于：tecake.in）

2021年10月26日讯 /BIOON/ --礼来（Eli Lilly）近日发布，已启意向美国食物和药物治理局（）滚动提交生物成品允许申请（BLA），寻求减速同意donanemab，用于医治晚期阿尔茨海默氏症（AD）。此外，该公司还发布，筹划启动一项头仇家3期（TRAILBLAZER-ALZ 4），在晚期有症状AD患者中展开，比拟donanemab与渤健/卫材AD药物Aduhelm（aducanumab）肃清年夜脑淀粉样斑块的良好性。该实验的患者入组预计将在本年开端。本年8月，表现，2期实验数据标明，在肃清淀粉样斑块方面，donanemab比Aduhelm更无效。

donanemab是一种靶向N3pG（一种修饰类型的β淀粉样卵白）的单克隆抗体。本年6月，美国付与了donanemab突破性疗法认定（BTD）。这次BLA提交，基于2期TRAILBLAZER-ALZ研讨（NCT03367403）的成果。本年1月颁布的数据显示：在晚期有症状AD患者中，与抚慰剂相比，donanemab医治显著延缓了认知才能和日常功效综合指标的降低。

本年7月，在2021年阿尔茨海默病协会国内（AAIC 2021）上颁布了TRAILBLAZER-ALZ研讨2项新的摸索性阐发。第一项阐发显示，承受donanemab医治后，淀粉样斑块肃清变动越年夜与认知才能降低水平越低高度相关，在医治24周时斑块肃清率越高的患者，tau停顿越少。第二项阐发显示，donanemab医治在12周内可疾速下降血浆P-tau217，这是一种反映AD病理心理学的。这些新的摸索性阐发成果，进一步证实了donanemab减缓晚期有症状AD患者疾病停顿的后劲。紧张的是，这些数据将donanemab的作用机制、斑块肃清与临床成果和脑tau病理学的踊跃影响分割了起来。

TRAILBLAZER-ALZ是一项随机、抚慰剂对照、双盲、多中间的2期研讨，旨在评价donanemab医治晚期有症状AD的平安性、耐受性和疗效。该实验入组了272例患者，这些患者是依据认知评价以及淀粉样斑块成像和tau成像进行选择的。研讨的次要终点是从基线到第76周综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS）的变动。iADRS是一种临床综合对象，联合了认知丈量对象——阿尔茨海默病评价量表认知子量表（ADAS-Cog13，认知才能），以及功效丈量对象——阿尔茨海默病单干研讨-对象性日常生存运动才能（ADCS-iADL，功效才能）。症结主要终点包含：从基线到第76周，ADAS-Cog13、ADCS iADL、繁难精力状态查看表（MMSE）、临床聪慧评定量表名目总和（CDR-SB）评分的变动。其他主要终点包含从基线到第76周脑淀粉样卵白堆积和脑tau堆积的变动。

本年1月颁布的成果显示，研讨到达了次要终点：从基线至第76周iADRS评分变动，donanemab组与抚慰剂组相比，降低延缓了32%。与抚慰剂相比，donanemab在丈量认知才能和功效才能的一切预先指定的主要终点上也显示出一致的改善，但在每个主要终点上没有到达名义统计学显著性。

通过靶向N3pGβ淀粉样卵白，donanemab医治已被证实能迅速招致淀粉样卵白斑块的高程度肃清，正如淀粉样卵白成像所丈量的。在TRAILBLAZER-ALZ研讨中，医治第76周，donanemab组患者显示淀粉样斑块削减84个单元（按Centiloid量表丈量），而基线查看时为108个单元（低于25个单元是典型的阴性淀粉样卵白扫描）。在这项研讨中，一旦患者的斑块程度间断2次低于25个单元或任何一次低于11个单元，就结束donanemab医治，转而承受抚慰剂医治。该研讨中，donanemab的平安性与I期研讨数据的察看成果一致，察看到了淀粉样卵白相关影像异常（ARIA），这与淀粉样卵白斑块肃清抗体一致。在donanemab医治组中，27%的受试者呈现淀粉样卵白相关的影像学异常-水肿（ARIA-E），6%的受试者呈现症状性ARIA-E。

AD患者年夜脑中存在β淀粉样斑块（图片起源：hysiciansweekly.com）

AAIC 2021会议上颁布的第一项阐发显示，在医治24周时代，donanemab诱导晚期有症状AD患者淀粉样斑块迅速削减，在基线查看时斑块负荷最重大的患者肃清最快。在24周时到达淀粉样斑块完整肃清（界说为淀粉样卵白程度 24.1CL）的患者子集可能比其他患者更早结束或削减donanemab剂量。在24周时淀粉样斑块完整肃清并盲法改用抚慰剂的患者中，在接上去的一年里，裸露-反馈模子显示出最小的淀粉样卵白再积累。

此外，与抚慰剂相比，在24周时到达晚期完整淀粉样斑块肃清状态的患者中，76周时的氟尿嘧啶正电子发射断层扫描（PET）显示，在76周内额叶、顶叶和颞叶脑区的tau扩散（AD停顿的预测性生物标志物）显著削减。