癌症免疫周期的代谢调理

最佳的抗癌免疫反馈必要一系列的变乱，统称为CIC。这个周期是由灭亡的癌细胞开释癌症相关抗原(CAAs)开端的。在哺乳植物中，这些抗原被树突状细胞(DCs)捕捉并加工，然后出现给引流淋趋承内的na ve T细胞。活化的抗原特同性CD8+ T细胞发动并浸润，它们通过辨认与癌细胞外表MHC I类分子联合的同源肽抗原(pmc)辨认并祛除癌细胞。随后开释额定的CAAs启动新一轮CIC，并在随后的每一轮中加强免疫反馈的强度。烦扰一个或多个CIC变乱使可能回避免疫介导的毁坏，这是癌症的一个标记。

普通来说，肿瘤通过下降免疫原性或克制浸润T细胞的效应才能来烦扰CIC。通过合成car -转导T细胞或通过ICB复原CD8+ T细胞的效应才能来添加对肿瘤的免疫辨认，旨在逆转这些顺应机制的疗法，在过来的十年中，曾经招致了具备里程碑意义的临床反馈，从而彻底改动了癌症免疫医治畛域。然而，年夜多半患者对免疫医治表示出最小或临时的反馈，这标明在多个点上中止了CIC。在这里，作者提出肿瘤代谢的改动是肿瘤免疫原性和免疫回避的根本驱动因素，并讨论了靶向代谢若何复原功效性CIC和匆匆进耐久的抗免疫。

为了激活宿主免疫反馈，必需在激活DC功效和恰当的淋趋承启动的情况下发生和开释异常肽。因为情况渐变，如肺癌或黑素瘤，或内源性DNA修复路径的毁伤，如错配修复(MMR)缺点肿瘤，曾经提出，充沛的肿瘤免疫原性必要高渐变率。另外，作者以为代谢重组对肿瘤成长至关紧张，这从基本上招致了的免疫原性。在这里，作者描写了随同转化的代谢改动若何成为构成CIC初始阶段元素的驱动因素。

驱动癌细胞成长的致癌路径的激活若何匆匆进免疫原性？当初曾经确定，不依赖成长因子的养分摄取超过ATP发生的必要是产生的标记。切实其实，高葡萄糖摄取率是基于18-氟脱氧葡萄糖(FDG)摄取的正电子发射断层显像(PET)的根底。肿瘤产生进程中养分摄取的添加不仅限于葡萄糖，年夜多半中谷氨酰胺的高摄取率证实了这一点。成长因子自力的养分摄取通常由磷酸肌醇-3激酶(PI3K)和MYC通路的致癌激活驱动，这是人类癌症中最罕见的改动路径之一。

养分摄取的添加若何招致渐变?癌基因驱动的养分摄取招致线粒体活性氧(ROS)的积聚，这与染色质重塑联合，可招致渐变率的添加。是以，无奈中和癌基因依赖的ROS招致细胞苍老的激活和炎症因子的排泄，从而启动免疫反馈。这获得了多项研讨的支持，包含在体外模子中，正凡人类成纤维细胞中过表白致癌MYC和RAS变异诱导ros依赖性细胞苍老，以及体外数据显示，致癌kras诱导的ROS可添加小鼠及急性髓系、慢性髓系单核细胞白血病和少小髓系单核细胞白血病患者髓系细胞IL-1β的排泄。

相反，通过匆匆进kelch样ECH相关卵白1 (KEAP1)失活或核因子红系2相关因子2 (NRF2)的渐变来稳定肿瘤固有的抗氧化法式，可以使对ICB不敏感。通过火析使用抗法式性细胞灭亡配体1 (PD-L1)单克隆抗体atezolizumab医治的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的转录组数据，证明了这一点。是以，癌基因驱动的养分摄取的添加可以匆匆进渐变，从而通过添加某些癌症细胞内ROS的积聚来加强免疫原性。

免疫原性代谢调理模子:肿瘤细胞成长所需的致癌驱动的代谢重组可匆匆进免疫原性。

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对TME代谢重编程若何加强免疫原性和免疫回避的日益深化的相识，为加强抗免疫提供了年夜量潜在的新战略。在这里，作者聚焦于特定细胞类型(如癌细胞、DCs、CD8+ T细胞和treg)的代谢重组若何调理肿瘤免疫原性和克制抗免疫。在CIC中，作者涵盖了在这些细胞类型的功效中发扬突出作用的各类代谢路径，额定的代谢路径，如脂质摄取、合成和代谢，以及额定的应激反馈路径，包含内质网应激路径，新兴的CIC症结调制器是否值得进一步摸索。

此外，TME中额定的非恶性细胞(如CAFs、内皮细胞、TAMs和MDSCs)的代谢重编程若何调理CIC是一个紧张的研讨畛域，能够提醒额定的医治靶点。这些能够包含本文描写的免疫克制代谢酶，通常由基质细胞在TME中表白。