Adv Sci (Weinh) :结直肠癌肝转移的染色质重塑由 HGF

起源：100医药网 2021-10-27 15:40

原发性 CRC 和转移瘤对化疗的混合反馈产生在很年夜一部门患者中，支持两者之间存在紧张的生物学差别。肝脏情况在细胞构成和代谢方面分歧于结肠。代谢重编程已被证实可匆匆进 CRC 肝转移。CRC 转移并未一直与特定的驱动渐变相关。是以，今朝的CRC化疗不区分分歧的转移位点。然而，正如“种子和泥土”实际所建议的那样，转移细胞必需顺应它们的重生态位，此中包含细胞外基质 (ECM)、脉管体系、排泄因子和骨髓细胞在内的微情况因素可以惹起转移性细胞的变动。

在这项研讨中，等人利用了表观和转录组阐发技术，包含转座酶可及染色质和测序 (ATAC-seq)、多重索引 T7 染色质免疫积淀 (Mint-ChIP) 和 RNA-seq，对同步原发性 CRC 和来自体内 CRC 原位转移模子，提醒了肝转移和原发性之间的体系染色质改动。

CRC肝转移中产生染色质重塑

学者从原发性和转移性中得到了高质量的 ATAC-seq 文库，在生物学反复（n= 4 只小鼠）之间具备一致性。在四种 CRC 模子中，肝转移和原发性 CRC 之间的整体染色质可及性以及基因体四周的整体染色质可及性在很年夜水平上类似。这些成果标明转移细胞年夜多保留其 CRC 身份。但一部门染色质可及性峰值在原发性和转移性细胞之间存在显著差别。年夜多半改动区域位于顺式调理元件或加强子地点的内含子或基因间区域。研讨通过正文比来的转录肇端位点（TSS），进一步将改动的染色质区域与其节制下的假定基因相联系关系。基因本体阐发标明，与原发性 CRC 相比，肝转移灶直达录调控和 DNA 联合路径的上调。总之，ATAC-seq 阐发标明，尽管转移细胞在很年夜水平上相似于原发性 CRC 细胞，但它们阅历了分歧的染色质重塑。

结直肠癌肝转移和结直肠癌原发的表观阐发。

一种药理学 DPP4 克制剂克制 CRC 肝脏成长

西格列汀是一种 DPP4 克制剂，已被同意用于 II 型的临床医治。本文通过脾打针肝转移模子研讨了西格列汀是否可以缩短转移性肝病的生活光阴，在该模子中，打针的CRC细胞达到肝脏造成转移，而不起首造成原发，是以肝转移是招致灭亡的独一因素。西格列汀医治，在脾脏打针后三天开端，显着克制肝脏中的结直肠癌成长并添加荷瘤小鼠的存活率。

前驱因子 PU.1 通过其加强子和启动子调理 DPP4

PU.1 是一种前驱因子，它翻开封锁的染色质并招募额定的表观修饰剂来调理造血和纤维化。通过NucleoATAC核小体盘踞阐发证明了核小体四周的推定的联合PU.1在肝转移富集开放的染色质区域的基序耗尽; 相反，在原发性 CRC 细胞中或在原发性 CRC 和肝转移中构成性开放的区域简直没有核小体重塑。ChIP-qPCR 证明 PU.1 与 HT29、CRC57 和 CRC247 细胞中的 DPP4 启动子和加强子区域联合。

PU.1 匆匆进 CRC 肝转移

与原发性 CRC 相比，临床 CRC 肝转移中 PU.1 表白升高，通过上述对原发性 CRC 和肝转移组织样本和患者起源的类器官的卵白质印迹进一步验证。PU.1 敲低可削减携带 HT29 或 CRC57 的小鼠肝转移灶的年夜小和缩短生活期。

PU.1 在 CRC 肝转移中上调并匆匆进 CRC 停顿。

2.9. HGF 通过激活 PU.1 上调 DPP4

PU.1 激活必要磷酸化以加强其 DNA 联合和辅助因子召募。HGF 在肝脏微情况中高度表白，可以匆匆进成长。此外，HGF/c-Met 通路是肝脏和早期肝细胞癌中最紧张的 RTK 通路之一。重组 HGF 不影响 PU.1 表白但显著加强了 HT29 和 CRC57 细胞中的 PU.1 磷酸化，这被 c-Met 克制剂 PHA665752 废弃。免疫积淀证明 PU.1在 HT29 和 CRC57 细胞中与 C/EBP α / β和 SMARCB1 复合。HGF 处置显明添加了 DPP4 启动子区域中 H3K27ac、H3K4me1 和 H3K9ac 标记物的程度。重组 HGF 上调 DPP4 表白，这被 PU.1 敲低打消，这标明 HGF 通过 PU.1 加强 DPP4 表白。

HGF 通过激活 PU.1 上调 DPP4。

综上所述，这项任务标明，转移性结直肠癌细胞通过 HGF-PU.1-DPP4 轴在肝脏中进行染色质重塑。这种重塑轴的药理学或基因克制可以克制肝转移并缩短生活期。（bioon）

参考文献：Chromatin Remodeling of Colorectal Cancer Liver Metastasis is Mediated by an HGF-PU.1-DPP4 Axis. Adv Sci (Weinh). 2021 Oct;8(19):e2004673. doi: 10.1002/advs.202004673. Epub 2021 Aug 10.