做有代价的科研——走近王年爽，新冠疫苗背地的中国迷信家

起源：医药魔方 2021-10-29 08:31

王年爽博士，构造生物学专家，抗击新冠一线科研任务者。1986年生于山东，2009年于中国陆地年夜学输送至清华年夜学性命迷信学院攻读博士学位，师从王新泉传授。2014年进入“构造指导的疫苗设计”开拓者Jason McLellan传授试验室从事冠状病毒研讨任务。疫情产生后，王年爽设计的S-2P被利用在多种新冠疫苗中。

王年爽很小的时分村落里人叫他“年夜学生”，其时村落里没出过年夜学生，他们感到年夜学生是文明最高的人。村落里人没想到的是，之前夸奖他的“年夜学生”仅仅是王年爽科研之路的出发点。他起初去清华读了博，出了国，又在新冠这场天下级劫难中一显技艺，奉献了又一份中国力气。

王年爽博士设计的“S-2P”技术可以稳定冠状病毒的S卵白，显着进步抗原的免疫应对，年夜年夜减速了新冠疫苗的开辟。今朝，S-2P技术已被利用在Moderna和BioNTech的mRNA疫苗、强生的腺病毒疫苗以及Novavax 的重组卵白疫苗等多种疫苗中。

01 什么是S-2P

今朝欧美开辟的年夜部门新冠疫苗都采取S卵白作为抗原，这其实得益于王年爽博士设计的“S-2P”技术，即在S卵白序列中增加2个脯氨酸（proline）渐变，将S卵白稳定在活性高的“交融前构象”。

咱们晓得，新冠病毒通过S卵白与细胞外表的ACE2受体联合从而入侵人体。而S卵白十分不稳定，在与ACE2联合的进程中会产生显明的构象变动，从而介导病毒的入侵进程。据王年爽博士引见，在这个进程中，S卵白会从活性状态变为失活状态。活性状态通常被称作“交融前构象”，失活状态则为“交融后构象”。交融后构象活性较低，不敷以刺激人体的免疫反馈。

S-2P技术发明性地在S卵白中引入2个脯氨酸渐变，使其稳定性年夜年夜获得提升，可以维持高免疫原性的交融前状态，从而诱发更强的免疫应对，为疫苗的研发摊平了路途。

其实，S-2P最初并不是为新冠病毒设计的，早在2016年王年爽博士就创造了这项技术，彼时他正在Jason McLellan试验室研讨致死性更高的中东呼吸综合征冠状病毒（MERS）。据王年爽回忆，研讨MERS S卵白的两年多光阴里，他前后构建了500余个质粒，穷尽各类办法伎俩：截短、去酶切位点、三聚化、中和抗体稳定构象、在构造中添补疏水空腔、加二硫键、删除不稳定区、以及终极得到胜利的脯氨酸渐变。

试验成果显示，S-2P显着进步了卵白表白，而且能使S卵白稳定在活性更高的交融前构象。

02 构造指导的疫苗设计

说到S-2P技术不得不提到一个疫苗研发畛域的新观点——构造指导的疫苗设计，S-2P恰是这个理念指导下的又一次突破性利用停顿。

王年爽解释S-2P原理时常常用臂力棒作为例子。I型膜交融卵白的构象改动相似于臂力棒的弹开，这个进程开释的能量用于推进病毒与人体细胞膜的交融。迷信界最早意识到这一征象是在上世纪90年月晚期，麻省理工学院的Peter Kim针对流感HA卵白的构象变动最早提出了“Spring loaded Mechanism（弹簧加载机制）“。病毒入侵细胞随同的便是一个加载的弹簧弹开的进程。

之后的二十年中，随同着流感、HIV等病毒膜交融卵白的构造、功效和免疫原性的一系列研讨停顿，迷信家们逐步印证了这一模子并加倍丰厚了这一律念。在流感研讨中也发现，特定部位增加脯氨酸的HA卵白会失去介导侵染的才能。因为交融前构象的卵白代表了S卵白的活性构象，具有更强的免疫原性，研讨职员也开端做一些稳定交融前构象的晚期测验考试，但总体而言停顿迟缓。

真正的突破是在2013年，其时尚在美国国立卫生研讨院（NIH）的构造生物学家Jason McLellan将“构造指导的疫苗设计”理念用在了昔时很辣手的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗中，胜利稳定了RSV的F卵白，植物学试验显示疫苗可诱发高程度的中和抗体。2013年，Science上的2篇论文报道了这一研讨结果，同年被评比为天下十年夜迷信停顿，这也是“构造指导的疫苗设计”观点第一次走向理论利用[1]。

2014年王年爽从清华年夜学博士卒业，被这个理念深深吸引，他以为这项有利用到理论中的微小后劲。同年，他退出了Jason试验室，成为试验室里独一的博士后，也是独一从事冠状病毒研讨的人。而王年爽于2016年实现应用S-2P稳定S卵白的设计，是 “构造指导的疫苗设计”观点在冠状病毒中的初次胜利测验考试。

其时王年爽没想到的是，这项让他欣喜不已的突破性研讨结果并没有在学术界获得认可，乃至一度让他痛苦不胜。

03 遭逢5次拒稿

2014年王年爽刚开端做MERS病毒时，冠状病毒畛域的研讨停顿远远后进于其他病毒。埃博拉、MERS、寨卡病毒等几起新发冠状病毒都没有在环球范畴内风行，迷信界以为流感、HIV这类病毒才是值得存眷的“天下难题” [3]。

在2016年S-2P诞生之时，MERS的病例越来越少，对MERS等冠状病毒的研讨酿成科研界的冷门。加上“构造指导的疫苗设计”观点新颖，其时没有遭到学术界的普遍认可，王年爽的投稿之路每每碰壁——研讨结果被Science、Nature、Cell三年夜期刊逐个回绝。