Molecular Therapy Nucleic Acids：LRRC4介导造成环状RNA CD44克制GBM细胞增殖

起源：本站原创 2021-10-29 10:46

越来越多的证据标明，环状rna (circRNAs)的失调参加了胶质母细胞瘤的倒退。富亮氨酸反复含4 (LRRC4)已被证实在胶质母细胞瘤中克制肿瘤。

越来越多的证据标明，环状rna (circRNAs)的失调参加了胶质母细胞瘤的倒退。富亮氨酸反复含4 (LRRC4)已被证实在胶质母细胞瘤中克制。然而，LRRC4是否可能调控circRNA的造成，今朝尚不分明。在本研讨中发现LRRC4与SAM68互相作用。LRRC4通过克制SAM68与CD44前-mRNA的联合，匆匆进了CircCD44的天生。

此外，在多形性胶质母细胞瘤(GBM)组织和GBM原代细胞中，CircCD44的表白下调。在体内，CircCD44的从新表白显著克制了GBM细胞的增殖、克隆造成和侵袭，并克制了的成长。机制上，circCD44可以通过吞噬参加GBM停顿的miR-326和miR-330-5p来调控SMAD6的表白。

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依据2019年全国癌症疫谍报告，脑瘤的发病率和灭亡率在我国一切恶性中均居前10位。难治性恶性重大威逼着个别的性命和安康。多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最罕见的原发性恶性脑肿瘤，占中枢神经体系恶性的45%，占中枢神经体系原发性恶性的80%。今朝的研讨标明，影响胶质瘤患者预后的次要因素包含肿瘤组织的手术切除水平和的分子分型。

跟着手术精度的进步和肿瘤影像技术的提高，胶质母细胞瘤组织与正常脑组织的辨别和肿瘤组织的切除变得加倍容易。然而，细胞向四周正常脑组织的强烈侵袭性成长是恶性胶质瘤的广泛征象，也是胶质母细胞瘤即便在最年夜限度手术切除后复发的次要起因。是以，迫切必要对这一致命疾病采用无效的预防和医治步伐。

环状RNA(CircRNAs)是一类具备单链、共价闭环构造的异构体RNA分子。它们在很年夜水平上具备高稳定性、丰厚度和激进性，并显示组织类型和发育阶段特同性的表白形式，标明circrna在调控基因表白和决议细胞命运方面发扬紧张作用。circrna常常参加分歧的癌变生物学功效，包含调理细胞增殖、侵袭、转移和自噬。此外，越来越多的证据标明，circrna的失调参加了胶质瘤的倒退。

富亮氨酸反复序列(leucine- rich repeat-containing 4, LRRC4)是富亮氨酸反复序列(leucine- rich repeat-containing 4, LRR)超家族中的一个成员，是咱们试验室于2000年初次克隆的一个绝对富集年夜脑的基因(GenBank AF196976)。自2006年初次发现LRRC4作为胶质瘤克制因子的作用以来，作者的团队曾经研讨了LRRC4在胶质瘤产生中的作用超过15年。

在过来的5年中，作者曾经报道了LRRC4通过LRRC4的D构造域和ERK1/2的CD构造域间接与ERK1/2互相作用。LRRC4的过表白锚定细胞质中的ERK1/2并阻止MEK诱导的激活。此外，LRRC4还参加调理GBM免疫微情况。LRRC4通过造成包含PDPK1和HSP90在内的三卵白复合物，进而调理调理性T(Treg)细胞在GBM微情况中的浸润，从而匆匆进GBM细胞核因子kB(NF-kB)的核转位和细胞因子的发生。

一个模子证实LRRC4通过间接与GBM中的SAM68互相作用来介导克制环路CD44的造成

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在这里，作者起首发现LRRC4通过与Sam68互相作用上调CircRNA CircCD44的表白。机制上，LRRC4与Sam68互相作用，下降Sam68的卵白程度，匆匆进CD44前mRNA激进联合位点eIF4A3的富集，从而匆匆进CircCD44的造成。

此外，作者还证明circCD44在体外和体内通过miR-330-5p/miR-326/SMAD6旌旗灯号传导路径克制胶质母细胞瘤的停顿。该研讨为LRRC4介导克制的CircRNA CircCD44的造成和上调从而克制胶质母细胞瘤细胞增殖的机制提供了新的见解。（ 100yiyao.com）

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