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起源：医药魔方 2021-11-07 18:44

体系恶性肿瘤。CAR-T在血液肿瘤畛域一起高歌大进，而在占比超90%以上的实体瘤畛域，CAR-T疗法令停顿迟缓，困难重重。针对CAR-T的实体瘤“窘境”，本文总结了今朝面对的4年夜症结挑战和近期最新的研讨停顿。01 CAR-T的实体瘤“窘境”CAR-T进军实体瘤次要面对以下几年夜挑战：1.1 缺乏无效靶点与血液肿瘤的靶点年夜多繁多且具备特同性分歧，实体

体系恶性肿瘤。CAR-T在血液畛域一起高歌大进，而在占比超90%以上的实体瘤畛域，CAR-T疗法令停顿迟缓，困难重重。

针对CAR-T的实体瘤“窘境”，本文总结了今朝面对的4年夜症结挑战和近期最新的研讨停顿。

01 CAR-T的实体瘤“窘境”

CAR-T进军实体瘤次要面对以下几年夜挑战：

1.1 缺乏无效靶点

与血液肿瘤的靶点年夜多繁多且具备特同性分歧，实体瘤中肿瘤特同性抗原（TSA）很少，今朝发现的肿瘤高表白的抗原多为相关抗原（TAA），在正常组织中也有表白。这就带来了很高的中靶危险，平安性成为症结成绩。

Nature Reviews Drug Discovery总结的近年来T细胞疗法中因“on target， off-tumour” 发生的重大。同时，实体瘤存在高度异质性，即使有了平安的靶点，可否保障疗效也是一个不小的挑战。

1.2 CAR-T的转运和浸润

实体瘤具备烦扰T细胞转运进行免疫逃逸的机制。一方面，与血液肿瘤细胞呈疏散状分歧，实体瘤往往造成松软的团状物，加上丰厚的相关成纤维细胞（CAF）和血管，造成了一层人造的物理屏蔽。

另一方面，一些实体瘤会克制某些趋化因子的排泄。趋化因子与其受体的互相作用会匆匆进T细胞向肿瘤微情况的迁徙。同时，CAR-T细胞外表也缺乏与实体瘤排泄的趋化因子相婚配的相关受体，形成CAR-T对部位的归巢才能差。

1.3 微情况的免疫克制

研讨发现，微情况（TME）中低pH、低氧、高浸透，同时存在免疫克制机制，极晦气于T细胞的存活和发扬免疫效劳。

限定CAR-T发扬抗作用的内部情况（起源：Nature Reviews Drug Discovery）

TME中存在免疫克制细胞，如调理性T细胞（Treg）、骨髓源异质性细胞（MDSC）和M2型巨噬细胞。这些免疫克制细胞在实体瘤内会开释转化成长因子β（TGFβ）和白细胞介素-10（IL-10）等细胞因子，下降回输后CAR-T的抗后果。

1.4 内源性T细胞克制旌旗灯号

T细胞的免疫活性存在内源性调理机制，当T细胞适度沉闷时，PD-1和CTLA4平分子发扬作用，维持免疫均衡。在CAR-T细胞被抗原激活后，PD-1和CTLA4与相关配体相联合，克制T细胞的增殖和相关细胞因子的排泄。是以，内源性T细胞克制旌旗灯号也会下降CAR-T的抗活性。

02 CAR-T对立实体瘤新战略

在对立实体瘤的路途上CAR-T面对多重窘境，上面针对上述机制总结了今朝CAR-T在实体瘤中的一些新突破。

2.1 进步CAR-T对立原的辨认

实体瘤中罕见的TAA靶点包含CEA、HER2、GPC3、EpCAM等，TSA靶点较少，重大限定了CAR-T在实体瘤中的利用。除了持续寻觅和开辟针对TSA靶点的CAR-T疗法，还可以对CAR-T细胞进行改革，进步对立原的辨认才能。

4月28日，美国加州年夜学旧金山分校（UCSF）的一项针对实体瘤CAR-T疗法的研讨登载在了Science Translational Medicine的封面上。WendellLim传授团队在CAR-T细胞中植入了synNotch体系，在synNotch的调控下，辨认相关TAA的CAR只会在迁徙到中的T细胞上表白，而不会攻打正常组织中的细胞，年夜年夜进步了CAR-T辨认抗原的特同性。（Science Translational Medicine， 2021， 13， 7378）

T细胞中的多抗原启动和杀伤（prime-and-kill）回路提供了一种降服抗原异质性的通用战略，同时仍坚持较高的特同性（起源：Science Translational Medicine）

近期，CAR-T疗法教父Carl H. June团队和Perelman医学院的喷射肿瘤学传授Andy J. Minn团队也发现了一种进步CAR-T对肿瘤细胞辨认的新办法—递送一种人造存在的RNARN7SL1和外来抗原到肿瘤细胞中，给CAR-T装备了多种新“兵器”，使得CAR-T不再“单刀赴会”。多装甲CAR-T可进步对肿瘤细胞的浸润和辨认，且在抗原丧失的环境下，还能启动内源性CAR-T来肃清。（Cell，2021， 184， 19， 4981-4995）

此外，除了对CAR-T细胞自身进行改革，迷信家还应用外界前提进步CAR-T对肿瘤细胞的特同性辨认。8月12日，美国加州年夜学圣地亚哥分校的研讨职员在 Nature Biomedical Engineering上颁发了一篇研讨停顿，将超声波与CAR-T细胞疗法相联合，可以在维护正常组织的同时捣毁组织，年夜年夜进步了CAR-T疗法的平安性。（Nature Biomedical Engineering，doi.org/10.1038/s41551-021-00779-w）

2.2 多靶点联用

今朝针对两个靶点的双特同性CAR-T已在血液肿瘤畛域获得利用，可以进步CAR-T对立原的辨认才能，添加疗效和平安性，下降逃逸的危险。靶向两种或许多种分歧TAA的 CAR-T疗法也是医治实体瘤的紧张偏向。

9月23日，Nature Cancer上颁发了一篇针对神经母细胞瘤（NB）模子的双靶点CAR-T研讨停顿。该研讨靶向GD2和B7-H3两种NB相关抗原，并提供CD28和4-1BB共刺激，在小鼠中完成了疾速和继续的抗肿瘤作用，并能避免因抗原密度较低而发生的免疫逃逸。（Nature Cancer. 2021， 2， 904–918）

2.3 改善T细胞的浸润和转运

医治血液时CAR-T通常采取静脉回输，在实体瘤中，为改善CAR-T的浸润和转运难题，可采取瘤内给药的方式。瘤内给药方式在肋膜恶性间皮瘤、头颈癌和恶性胶质瘤的研讨中都获得了较好的后果。

趋化因子是影响T细胞浸润的紧张分子，近年来针对趋化因子的研讨给CAR-T攻克实体瘤带来了新愿望。9月22日，广州百暨基因研发团队初次将趋化因子受体CXCR5修饰到靶向EGFR的CAR-T细胞外表，用于医治非小细胞肺癌（NSCLC）。体内CAR-T示踪试验成果显示，颠末CXCR5修饰的CAR-T细胞可以定向迁徙和浸透至肿瘤病灶处，并显着肃清了肿瘤，同时极年夜加重了潜在的外毒性。（Molecular Therapy-Oncolytics ， 2021， 22，507-517）

此外，也有一些研讨靶向基质细胞中表白的成纤维细胞活化卵白（FAP），可阻断基质的造成，加强CAR-T对实体瘤的浸润。

2.4 解除免疫克制

TME发生免疫克制作用的次要起因是免疫克制细胞因子、免疫克制细胞的存在和免疫激活因子的缺乏。TME中的免疫克制作用是影响CAR-T在实体瘤中发扬效劳的症结因素之一。

一些研讨通过修饰CAR-T细胞，使其适度表白匆匆进炎症的细胞因子（如IL-12、 IL-15和IL-18），如许的CAR-T细胞被称为“装甲”CAR-T细胞（armoured CAR-T cells），可以调理局部微情况。研讨证明，在卵巢癌中，IL-12可以进步T细胞的增殖和存活才能，抵制凋亡和PD-1诱导的功效克制。此外，对排泄IL-18的CAR T细胞的相关研讨标明，这些细胞增殖和浸润才能进步，并能召募内源性免疫细胞以调理TME。

同时，因为TGFβ是一种紧张的免疫克制路径，阻断TGFβ旌旗灯号也可进步CAR-T的抗后果。

除了TME中的免疫克制作用，T细胞还存在内源性免疫克制机制。今朝，次要使用基因缄默、PD-1开关受体和与PD-1克制剂联用等伎俩来防止内源性克制旌旗灯号。

03 联用是将来偏向

虽然CAR-T医治血液体系恶性肿瘤后的缓解率很高，但到达继续缓解仍是不小的挑战，患者往往会呈现疾病复发的征象。CAR-T对立肿瘤的疗效遭到T细胞在体内的激活和扩增、杀伤后果和耐久性等多种因素的影响，也与类型和患者个别差别非亲非故。面临高度简单的实体瘤，想要通过繁多的CAR-T疗法来均衡这些因素显得举步维艰。

除了强化CAR-T自身对细胞的杀伤作用，还应尽力摸索应答CAR-T扩增和耐久性等难题的战略。CAR-T结合传统的放化疗、免疫查看点克制剂、疫苗和溶瘤病毒等伎俩显示出广大的利用前景，无望通过间接加强T细胞功效、招募内源性免疫细胞和重塑TME等路径完成医治实体瘤的后果。(100yiyao.com）

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