Cell Reports：研讨提醒人源N型电压门控钙离子通道CaV2.2的敞开态失活与药物调控机制

起源：生物物理所 2021-11-08 12:24

电压门控钙离子通道（CaV）普遍存在于人体中，与肌肉膨胀、神经递质开释、痛苦悲伤感知等一系列紧张心理进程亲密相关。N型钙离子通道CaV2.2次要存在于神经细胞的突触前膜，可以节制神经递质的开释。此外，CaV2.2也参加痛苦悲伤旌旗灯号的通报，是以也被视为止痛药挑选的紧张靶标之一。电压门控通道存在三个典型状态：静息态、开放态和失活态。钙离子通道的失活状态是避免

电压门控钙离子通道（CaV）普遍存在于人体中，与肌肉膨胀、神经递质开释、痛苦悲伤感知等一系列紧张心理进程亲密相关。N型钙离子通道CaV2.2次要存在于神经细胞的突触前膜，可以节制神经递质的开释。此外，CaV2.2也参加痛苦悲伤旌旗灯号的通报，是以也被视为止痛药挑选的紧张靶标之一。电压门控通道存在三个典型状态：静息态、开放态和失活态。钙离子通道的失活状态是避免通道继续开放，防止了神经递质的继续开释或许肌细胞产生强直膨胀。虽然电压门控钙离子通道的失活性子至关紧张，然则这一机制的构造根底仍不明白。

近期，中国迷信院生物物理研讨所赵岩课题组和北京年夜学药学院黄卓课题组、中科院物理研讨所姜道华课题组解析了电压门控钙离子通道CaV2.2复合物在未联合底物状态（apo）、联合多肽麻醉剂齐考诺肽状态、联合两个小分子药物状态下的高分辩率冷冻电镜构造。

敞开态失活是少数电压门控钙离子通道所特有的性子。与开放态失活分歧的是，CaV2.2在不克不及被激活的电压下，一部门通道间接进入失活状态。这关于短程突触可塑性以及神经递质开释的准确调控至关紧张。该研讨初次提醒了电压门控钙离子通道的敞开态失活（Closed-state inactivation）的构造根底。胞内侧W-helix存在于Domain I-II之间的连贯区域，该螺旋中的第768位色氨酸（W768）的疏水侧链拔出了CaV2.2敞开的胞内侧疏水门控区域，稳定了通道的失活状态。电心理试验标明，家养型CaV2.2展示出敞开态失活的征象。将W-helix删除或许引入W768Q渐变之后，敞开态失活征象消逝。同时，该研讨设计了敞开态失活后复原试验，发现W-helix和 W768Q渐变的CaV2.2通道能更快地从失活中复原，进一步在电心理程度上验证了W-helix是介导CaV2.2敞开态失活个性的紧张构造元件。

该研讨还报道了多肽麻醉剂“齐考诺肽”、小分子克制剂与CaV2.2的复合物构造。齐考诺肽联合在孔道构造域的上方，障碍了钙离子接近选择性滤器。小分子克制剂联合在选择性过滤器的下方，异样可以克制钙离子的内流。这部门内容提醒了关于CaV2.2分歧的克制机理，为开辟CaV2.2通道特异的医治痛苦悲伤的药物奠基告终构根底。

相关结果颁发在Cell Reports上。研讨获得中科院策略性先导科技专项、国度自然迷信基金委赞助。 (100yiyao.com）

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