Cancer Discov：迷信家辨认出无望医治儿童急性髓性白血病的新型靶点

起源：本站原创 2021-11-11 11:35

来自达纳法伯癌症研讨所等机构的迷信家们通过研讨开辟了一种体外CRISPR挑选平台，其或能用来优先挑选针对AML的潜在医治靶点。

2021年11月11日 讯 /100医药网BIOON/ --急性髓性白血病（AML，Acute myeloid leukemia）是儿童中被诊断的第二年夜罕见的白血病类型，其很难医治并且在某些环境下能够是致命的，尽管近年来迷信家们在成年人基因靶向性疗法上取得了一定胜利，但AML在儿童中领有分歧的遗传特征，并且患者的照顾护士任务也停顿地绝对较慢。近日，一篇颁发在国内杂志Cancer Discovery上题为“An in vivo CRISPR screening platform for prioritizing therapeutic targets in AML”的研讨申报中，来自达纳法伯癌症研讨所等机构的迷信家们通过研讨开辟了一种体外CRISPR挑选平台，其或能用来优先挑选针对AML的潜在医治靶点。

图片起源：DOI:10.1158/2159-8290.CD-20-1851

医学博士Kimberly Stegmaier说道，如今对AML患儿的照顾护士状况与过来几十年的环境十分类似，关于新诊断的患儿而言，尺度疗法便是细胞毒性化疗，即应用一些陈旧药物的组合对患儿进行医治，而关于某些患儿而言则是使用干细胞移植的疗法进行医治。如今研讨职员开端在儿童中测试一些靶向性疗法，比方维奈托克(venetoclax)，其次要用于成年AML患者的医治；以及药物SNDX-5613，其在临床实验中次要用于混合系白血病基因（MLL）重排的患儿的医治，但并不是一切的AML患儿都是一样的，这或者就必要开辟出多种分歧的疗法选择。

这篇研讨申报中，研讨职员通过研讨设计出了一种体系性地挑选体系，其能帮忙寻觅AML中的潜在新型疾病靶点。应用CRISPR基因编纂技术，研讨者逐一剔除了癌细胞中的基因，而且寻觅癌症必要赖以存活的基因，要是这些细胞产生了灭亡或结束了成长，这就标明该基因或者便是能无效遏制癌症的靶点。应用这种办法，研讨职员就为多种实体瘤和脑部肿瘤编写了一张儿童癌症依赖性图谱，他们愿望以此来扩大对AML和其它血液癌症的研讨。

研讨者说道，咱们不时基于在试验室中对细胞系进行的研讨来扩大对于AML的研讨数据，但成绩在于，这些数据若何与来自AML植物模子的体内数据以及使用更间接的来自患者的AML细胞模子之间的互相联系关系到底若何？为此研讨者Shan Lin等人使用了一种新型挑选模子解决了这一成绩，这种模子更接近事实生存中所产生的环境，相比使用培育皿中培育的细胞而言，该技术应用了移植来自AML患者机体衍生的癌细胞的活体小鼠，随后研讨者证明了许多此前在细胞系中所发现的目的，而且优先思索了两种特殊有愿望的靶点。这些数据在多种分歧的AML模子中都是成立的，这一点让研讨职员感到十分兴奋。

此中一种特殊弱小的目的便是MARCH5，其是一种能避免细胞凋亡产生的基因，要是能找到一种阻断MARCH5功效的药物，那么其将会成为维奈托克在抵挡AML上的一个好同伴。当研讨者在小鼠模子中剔除MARCH5后，白血病细胞就不太能够会存活上来，并且其还会对维奈托克疗法变得十分敏感。因为MARCH5卵白发扬着普通的功效，其能维持细胞存活，而靶向作用该卵白或者就会让绝对加倍普遍的AML患儿获益，这与引发癌症的渐变类型有关。

图片起源：https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/09/27/2159-8290.CD-20-1851

而第二个靶点便是SLC5A3，AML细胞能依赖其来获取肌醇，而肌醇在细胞代谢方面饰演侧重要的脚色。SCL5A3就如同闸门一样，其是一种特别的转运卵白，在AML患者亚群中，细胞不克不及本身合成肌醇，而完整依赖于转运卵白来得到这种物资，当转运卵白的功效被阻断时，AML细胞就不克不及获取肌醇从而就无奈成长了。研讨者Stegmaier以为，将来他们或将可能开辟抵挡SLC5A3的药物，由于靶向作用相似的转运卵白的药物曾经被开辟进去了；今朝他们正在与博德研讨所的迷信家们结合研讨来辨认能靶向作用MARCH5的药物并愿望可能扩大到对SLC5A3的研讨中。

末了研讨者表现，咱们对患者机体衍生的AML模子的体内研讨成果标明，多年来在基于细胞系的挑选方面的研讨尽力长短常值得的，癌症患者也关于迷信家们能摸索这些新型靶点觉得十分兴奋。综上，本文研讨成果提供了一种十分有代价的战略来帮忙寻觅并依照优先顺序对候选的AML医治性靶点进行排序。（100医药网100yiyao.com）

原始出处：

Shan Lin, Clement Larrue, Nastassja K Scheidegger, et al. , Cancer Discovery (2021). DOI:10.1158/2159-8290.CD-20-1851

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