Nature子刊:小胶质细胞特同性的α

起源：本站原创 2021-11-12 10:24

比来在人类样本和植物模子中的发现支持炎症参加帕金森病的倒退。然而，今朝尚不分明小胶质细胞活化是否组成神经退行性变的次要变乱。

比来在人类样本和植物模子中的发现支持炎症参加帕金森病的倒退。然而，今朝尚不分明小胶质细胞活化是否组成神经退行性变的次要变乱。作者通过慢病毒介导的α-synuclein (αSYN)在小胶质细胞中的选择性积聚，构建了一个新的小鼠模子。令人诧异的是，这些小鼠在没有内源性 αSYN 凑集的环境下产生了多巴胺能 (DA) 神经元的进行性进化。

转录组学和功效评价显示，α syn积聚的小胶质细胞造成了一种强烈的吞噬衰竭和氧化和匆匆炎分子的适度临盆的反馈状态。这种炎症状态在浸润脑本质的小胶质细胞和排泄ifn γ的免疫细胞之间造成了一个分子前馈的恶性轮回。氧化和亚硝化分子发生的药理学克制足以加重神经变性。

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小胶质细胞是驻留在年夜脑中的免疫细胞，它在神经本质中不时巡逻，以避免或对消微情况稳态的改动，是年夜脑中免疫调理剂的次要起源。无害物资或毁伤进程可触发小胶质细胞的激活，诱导其增殖、形状改动和开释免疫调理剂、成长因子和神经毒性底物。在继续的病理刺激存在下，小胶质细胞可以稳定在一种慢性匆匆炎表型，这能够成为无害的病理好转进程。

苍老是神经退行性疾病的次要风险因素，与中枢神经体系和四周小胶质细胞的继续激活和匆匆炎介质开释加强亲密相关。虽然小胶质细胞炎症在阿尔茨海默病和多发性软化症中的症结作用已被描写，但其对帕金森病(PD)的发病机制切实其实切奉献仍存在争议。帕金森病的特征是由黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丧失惹起的活动和认知阻碍。虽然帕金森病的临床表示曾经很好地描写了，但帕金森病病因的病理心理机制仍旧不完整分明。形成这种不确定性的起因在于这种疾病的多因生性质，除了因素外，还包含情况诱因和苍老。

在人类身后组织和 PD 植物模子中，越来越多的证据标明脑黑质组织中的反馈性小胶质细胞增生与匆匆炎细胞因子的表白添加和巨噬细胞浸润无关。在人类和小鼠PD年夜脑中，巨噬细胞/小胶质细胞上的次要组织相容性复合体(MHC) II类分子的高表白也已被证明。此外，Rayaprolu 及其共事申报说，小胶质细胞表白基因 TREM2 上的 p.R47H 代替代表了额颞叶聪慧和 PD 的风险因素。年夜量堆积的α-synuclein (αSYN)逐步凑集，称为路易小体(Lewy body, LBs)，次要散布于整个脑的神经元内，是PD的精神病理标记。

疾病前提诱导αSYN自凑集，发生不溶性纤维种，这是神经元内LBs的次要身分。然而，差错折叠的αSYN可以从神经元开释并传达到附近的神经元和胶质细胞，在那边它刺激内源性卵白凑集，招致αSYN病理传达。αSYN扩散与小胶质细胞激活和匆匆炎介质的继续发生无关。是以，慢性炎症的小胶质细胞在匆匆进凑集性αSYN的扩散、开释有毒化合物和突触异常修剪方面发扬了踊跃的作用。然而，反馈性小胶质细胞在减轻和缩小病理进程中切实其实切影响仍有待确定。

黑质内脂多糖(LPS)打针可激活小胶质细胞，随后DA神经元逐步丢失。这些发现增强了神经炎症和DA神经元变性之间的分割。然而，LPS模拟了病原体诱导的炎症，进一步刺激星形胶质细胞和髓样细胞，其作用是若何再现αSYN积聚的病理机制尚不完整分明。

小胶质细胞中 αSYN 积聚招致 DA 神经元变性的机制阐明。

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是以，为了更好地确定小胶质细胞在PD发病和停顿中的次要作用，并描写病变小胶质细胞在其他安康组织中触发的影响，作者开辟了一个在黑质小胶质细胞中选择性αSYN积聚的小鼠模子。通过这种办法，作者提醒了这些细胞的原发性神经毒性，从而招致四周DA神经元的选择性变性。

这种进化进程是由吞噬作用的衰竭和氧化基因的显着刺激之间的病感性自我强化轮回刺激的，这招致氧化和亚硝化有毒物资的强烈开释，从而发生有毒的局部情况。作者还提供了对浸润免疫细胞和 αSYN 累积小胶质细胞的单细胞分辩率的描写，这些小胶质细胞确定了免疫细胞群，其病理意义将在将来使用该试验体系获得解决。（ 100yiyao.com）

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