Science子刊：新型化合物无望成为一种医治慢性痛苦悲伤并且反作用少的药物

2021年11月15日讯/BIOON/---在一项新的研讨中，来自美国亚利桑那年夜学的研讨职员发现他们构建的一种新型化合物通过调理与痛苦悲伤无关的离子通道来削减痛苦悲伤的感觉。这使他们更接近于开辟一种平安和无效的非阿片类止痛药。相关研讨成果颁发在2021年11月10日的Science Translational Medicine期刊上，论文题目为“Selective targeting of NaV1.7 via inhibition of the CRMP2-Ubc9 interaction reduces pain in rodents”。

年夜多半人在他们性命中的某个时辰都邑阅历痛苦悲伤，美国国度卫生研讨院（NIH）估量美国有1亿人患有慢性痛苦悲伤。依据美国国度药物滥用研讨所的数据，约有21%～29%的慢性痛苦悲伤患者滥用阿片类药物，8%～12%的使用阿片类药物医治慢性痛苦悲伤的人呈现阿片类药物使用阻碍。2019年，美国有近5万人死于波及阿片类药物的适量使用。

论文通信作者、亚利桑那年夜学综合痛苦悲伤与成瘾中间副主任Rajesh Khanna博士说，“慢性痛苦悲伤的药物发现是这项研讨的最前沿，它被COVID-19年夜风行和阿片类药物风行的穿插所缩小。药物发现是一个十分艰难的进程。咱们的试验室研讨了痛苦悲伤的根本机制，想出了一种办法来区别于咱们之前的那些办法，并发现了一种有能够作为作为非阿片类药物医治痛苦悲伤的新型化合物。”

这项研讨的焦点生物机制是NaV1.7，它是一种钠离子通道，曩昔通过对常见的痛苦悲伤疾病患者进行研讨发现它与痛苦悲伤的感觉（即痛觉）无关。

神经元应用电流向年夜脑和整个身材发送旌旗灯号，而钠离子通道对细胞发生这些电流的才能至关紧张。当神经元遭到刺激时，NaV1.7通道翻开，许可带正电的钠离子穿过细胞膜，进入先前带负电的细胞。细胞膜上电荷的变动发生了电流，添加了神经元的兴奋性，并启动了招致痛苦悲伤的一连串变乱。

鉴于NaV1.7是一种已在人体中验证的痛苦悲伤靶标，多种测验考试都试图通过使用钠离子通道克制剂阻断NaV1.7，来克制痛苦悲伤。没有一种测验考试取得胜利。Khanna博士和他的团队采用了一种分歧的办法---他们不是阻断NaV1.7，而是想直接地调理它。

通过使用他们设计并定名为194的化合物，Khanna团队在试验室中使用包含人类在内的四个分歧物种的神经元胜利地调理了NaV1.7的激活。在分歧性其余植物模子中，194能无效地逆转六种分歧痛苦悲伤模子中的痛苦悲伤。他们还发现，194还能够通过激活人体的内源性或许说自然发生的阿片体系（opioid system）来匆匆进痛苦悲伤缓解。一旦发生，内源性阿片类物资激活受体，发生心理变动，如痛苦悲伤缓解。194是在不惹起活动表示成绩、烦闷行动或成瘾的环境下做到这一点的。

末了，Khanna团队察看到，当194与吗啡和加巴喷丁（gabapentin）联合使用时，这会发生协同效应。这是一个有愿望的迹象，标明194也能够用于削减有负面反作用的止痛药（包含阿片类药物）同时坚持高程度的痛苦悲伤缓解的剂量战略中。

194背地的迷信

Khanna博士之前的研讨已确定出一种称为CRMP2（collapsin response mediator protein 2）的卵白和一种称为Ubc9的酶，它们都在NaV1.7的激活中发扬作用。CRMP2与NaV1.7联合并将其转移到细胞膜上，在那边钠离子随后被转移到细胞内。Ubc9是应用另一种卵白---一种小型泛素类修饰卵白---对CRMP2进行标志，从而特同性地指导对NaV1.7的节制。

基于这一常识，Khanna团队着手确定他们是否可能通过阻断Ubc9与CRMP2的互相作用来间接调理NaV1.7的活性。他们研讨了5万个现有的小分子，以确定具备与Ubc9类似构造的小分子。

他们选择了不到50个最接近的婚配物，然后在Khanna博士的试验室进行测试，看看它们的存在是否会克制钠离子通过NaV1.7流入细胞内。他们的研讨成果是有愿望的，是以该团队将眼光投向了开辟一种共同的、更无效的化合物。

电压门控钠通道。NaV通道α亚基和辅助β亚基的示用意，此中圆柱体是跨膜的α螺旋。图片来自Frontiers in Pharmacology, 2018, doi:10.3389/fphar.2018.01000。

成果便是Khanna团队发现了194。亚利桑那年夜学为它申请了专利，并通过亚利桑那年夜学的Tech Launch办公室允许给始创公司Regulonix LLC。Khanna博士和论文独特作者Vijay Gokhale博士于2016年景立了Regulonix LLC公司，通过开辟新的、非成瘾性的痛苦悲伤医治办法并将这些立异贸易化来解决日益重大的阿片类药物风行成绩。

尽管194显示出缓解痛苦悲伤的微小前景，然则Khanna团队始终在与美国国度卫生研讨院部属的国度转化迷信匆匆进中间（National Center for Advancing Translational Sciences, NCATS）单干，以优化该化合物。在这种环境下，NCATS研讨团队次要存眷改善194的半衰期---即一种药物在你体内削减一半所需的光阴--以及它的药物样个性。