Nature子刊: 苍老人肺纤维化变动的分子法式

跟着年龄的增长，肺活量和弹性的降低和对疾病的易理性添加与急性和慢性肺病的病理生物学和分子机制无关，而慢性肺病的发病率年夜多随年龄的增长而添加。是以，针对呼吸老化的医治或预防将必要相识肺特定的老化分子法式。曾经进行了许多对于肺苍老的转录组研讨，包含小鼠研讨和一个比拟中老年人肺的转录组数据集。然而，成人范畴内的转录组阐发以及随同的构造和功效阐发尚不行用。

在这项任务中，为了描写年龄对肺分子自然史的影响，作者搜集了未用于临床移植的人类灭亡供体肺进行多模态阐发，包含基因表白谱、端粒长度定量、肺胶原卵白成像以及肺泡能源学。转录组阐发显示苍老和匆匆纤维化路径以及细胞退化的添加，包含纤维母细胞比例的添加和上皮细胞的削减。影像学证明了纤维变性，间质胶原添加，肺泡收缩和外表活性剂排泄受损。总之，这些发现为人类肺跟着年龄的增长而纤维化的退化提供了一个分子蓝图。

在 6 年的光阴里，作者前瞻性地搜集了 86 团体类灭亡供体肺，作为肺老化行列步队 (LAC) 的一部门。 肺的年龄散布在 16 至 76 岁之间。供体未发现任何潜在肺部疾病。从远端肺部采集组织样本，并在接管时用液氮冷冻。在cDNA文库制备后，从这些样本中提取RNA，用于基于illumina的测序。独一映射读数的数目从 1910 万到 4270 万不等，每个样本均匀有 2530 万个读数。

使用节制性别和抽烟状态的狭义线性模子进行差别基因表白阐发，发当初LAC中有22个基因作为间断变量与年龄显著相关。为了验证这一肺苍老基因特征，作者使用了来自300多个个别多个组织的基因型组织表白(GTEx)名目的地下数据。在GTEx肺样本中，LAC基因标志也与年龄相关。乏味的是，在裸露于阳光的皮肤区域的老化中发现了肺老化基因特征的堆叠，但在未裸露于阳光的皮肤、肾脏、肝脏或心脏中没有发现。

思索到细胞苍老与苍老的相关性，作者对样本进行了细胞苍老标记物和通路的查询拜访。典型苍老标记物p16 (CDKN2A)是苍老肺中表白最高的基因之一。为了进一步评价苍老重编程，作者扣问了一个共鸣的苍老基因标志是否在LAC中上调，该标志比来被咱们界说为苍老肺上皮细胞和成纤维细胞的RNA-seq。在LAC和GTEx Lung数据集中，苍老基因标志的一致性随年龄添加而添加。然后，作者对LAC中与苍老相关的基因进行了精美途径阐发(IPA)，辨认了在GTEx肺中被普遍验证的途径。与细胞苍老一致的是，通过IPA和基因本体学阐发，细胞增殖路径被克制，苍老肺部的下游调控因子p16 (CDKN2A)和p21 (CDKN1A)都被激活。

肺老化行列步队(LAC)的示用意，一项在分歧年龄的成人寿射中对人类肺进行的研讨，并使用多种办法进行阐发。

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细胞苍老与纤维化性肺病无关，部门起因是与苍老相关的排泄谱具备匆匆纤维化作用。是以，作者以为细胞苍老也能够是与苍老相关的亚临床间质纤维化或肺间质异常的根底，这是一种比来在无症状老年人的影像学研讨中发现的征象。这些纤维化的影像学表示与纤维化的组织病理学特征相关，包含纤维母细胞灶和肋膜下散布。

然而，在苍老的肺中，分子和细胞法式对匆匆纤维化的退化知之甚少。作者起首注意到，通过IPA，与间充质激活和纤维化相一致的通路(tgf - β通路介质和上皮-间充质过渡调理因子TWIST1)在老年肺中被激活。这些成果在GTEx肺数据集中获得了很年夜水平的证明，但在其他器官中却纷歧致。此外，在LAC中，跟着年龄的增长，几个上调最高的基因(图1d)曾经晓得了匆匆纤维化作用; 例如，RSPO4与肺纤维化患者的肺功效降低无关。

作者还应用从 Biocarta、Reactome、KEGG、Qiagen Pathway Central、NCI 和 HumanCYC 数据库中提取的超过 3044 条人类分子通路进行了通路激死水等分析，比拟了 LAC 和 GTEx 肺中最老和最年青的五分之一，发现多新生长 与纤维化无关的因子路径，如 PDGF、FGF、LPA 和 ephrin A，在苍老的肺中上调。（ 100yiyao.com）