DLC1 的肿瘤克制活性必要其 START 域与磷脂酰丝氨酸、PLCD1 和 Caveolin 1 互相作用

DLC1是一种克制基因，最初发现它是由于在中缺失，起初发现它通过遗传、表观和翻译后机制在许多其他类型的中下调，包含结肠/直肠、乳腺、前列腺和肺。中DLC1的下调次要归因于基因缺失或启动子DNA甲基化，虽然其他变动也能够招致其表白削减。比来，对 TCGA 数据集中几品种型的精密阐发标明，DLC1 中的相关点渐变也常常产生，而且可以通过多种机制侵害其编码卵白的生物学功效。

DLC1编码一个多构造域卵白，包含n端一个不育α基序(SAM)、Rho GTPase激活卵白(RhoGAP)构造域和c端一个star相关脂质转移(START)构造域。RhoGAP 构造域通过匆匆进活性 Rho-GTP 转化为非活性 Rho-GDP 来负调理 Rho 活性，这最初被假如为 DLC1 的肿瘤克制功效的独一根底，通过重塑细胞骨架和克制成长和细胞迁徙。

然而，DLC1也是一种支架卵白，它与其他卵白(如张力卵白)的互相作用可以以rhogap有关的方式匆匆进DLC1的抑癌活性。此外，在非小细胞肺癌细胞系中，gap灭亡的DLC1渐变体仍可部门克制锚定非依赖性成长，而在NIH3T3成纤维细胞中，DLC1的非活性模式可部门克制细胞迁徙。综上所述，这些发现招致论断，DLC1通过gap自力机制发扬其克制作用。此外，DLC1的活性也会在翻译后遭到影响，由于包含PKA、AKT和SRC在内的一些激酶会磷酸化并终极影响DLC1的抑癌活性。

在以后的研讨中，作者存眷 DLC1 START 域 (DLC1-START) 对 DLC1 全体活性的奉献，基于以下假如：DLC1 与其他年夜分子通过其 RhoGAP 域以外的区域的互相作用能够会提醒新的 DLC1 支架功效可以调理其克制活性，能够以自力于 RhoGAP 的方式。

START构造域通常存在于脂质转运卵白中，在脂质生物学的多个方面发扬着分歧的作用，包含脂质运输、脂质代谢和旌旗灯号变乱的调理。只有少数家族成员晓得与每个START构造域联合的脂类的身份，到今朝为止，还没有发现脂类与DLC1或DLC家族的其他成员(DLC2和DLC3)的START构造域联合。此外，除了DLC1-START与Caveolin-1的互相作用外，未发现与该区域相关的其他功效互相作用。是以，DLC1- start的功效及其对DLC1功效的奉献在很年夜水平上尚不明白。

在非小细胞肺癌细胞中，小泡的次要身分小泡卵白-1通过与DLC1- start中缺失氨基酸929 - 957而削减联合的区域互相作用，与DLC1造成功效复合物。研讨发现，DLC1与Caveolin-1的互相作用对DLC1克制迁徙和锚定依赖性成长至关紧张，但并不影响DLC1 RhoGAP活性，这是RhoGAP不依赖于DLC1抑癌机制的另一个例子。此外，对癌症基因组图谱数据库 (TCGA) 结直肠癌相关 DLC1 渐变体 (E966K) 的试验阐发，其渐变与 DLC1-START 中的 929 957 缺失相邻，对这些成果进行表型复制，由于它编码的卵白质缺乏 与细胞中的 Caveolin-1 联合并显示出受损的 DLC1 克制活性（细胞迁徙和不依赖锚定的成长）而不影响其 RhoGAP 活性。

假如的简化图形总结。

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作者鉴定出PS是DLC1 START的脂质配体，并确定DLC1 START除了与Caveolin 1联合外，还与PLCD1卵白联合。PS联合匆匆进了DLC1与Caveolin 1和PLCD1的互相作用。作者对7个与相关的DLC1 START渐变体的阐发支持了这些活性在肿瘤产生中的紧张性，每个渐变体都下降了克制功效，但保留了家养型RhoGAP活性。