Redox Biology:二甲双胍削减巨噬细胞hif1 α依赖的匆匆炎旌旗灯号通路以复原体外棕色脂肪细胞功效

自1980年以来，超重和瘦削的环球风行率反复呈现，今朝天下上近三分之一的生齿遭到这种病理影响。瘦削的特色是多种病理心理变动，包含脂肪细胞的瘦小/增生，以及慢性初级别炎症，这两者都有助于胰岛素抵制和相关的代谢疾病，如2型(T2D)和血汗管疾病。

在体重添加的进程中，白色脂肪组织 (WAT) 中巨噬细胞的数目次要通过轮回单核细胞的召募将其极性转变为匆匆炎 (M1) 状态而添加。这些巨噬细胞排泄匆匆炎细胞因子，如坏死因子(TNF) α、白细胞介素(IL) 1β和IL6，并添加诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的程度。这种炎症进程及其对脂肪细胞功效的无害影响次要在 WAT 中进行了研讨，由于在经典概念中，棕色脂肪组织 (BAT) 被以为在成人中具备无限的心理相关性。

然而，在过来的二十年中，影像学研讨曾经在安康成年人的肩胛间和颈部区域发现了代谢沉闷的BAT库。进一步的研讨将BAT的数目与体重指数和其他代谢参数(如空肚血糖、甘油三酯和胆固醇)分割起来。总之，这些创始性研讨标明，活性BAT的削减能够与内脏WAT和晦气代谢参数的积聚无关。在饮食诱导瘦削的小鼠模子中进行的研讨标明，BAT库中有免疫细胞浸润，此中一个申报相识偶联卵白1 (UCP1)含量削减。

曾经提出了分歧的进程作为瘦削时代炎症状态的触发因素，例如内质网/氧化应激和脂肪组织缺氧。缺氧诱导因子HIF1α担任调理氧稳态。在常氧时代，脯氨酰羟化酶 (PHD) 通过波及 von Hippel-Lindau (VHL) 卵白的机制以泛素和卵白酶体依赖性方式降解 HIF1α 卵白。HIF1α调控葡萄糖和能量代谢、铁代谢、血管发育、细胞增殖和活气等许多基因的转录。

虽然 PHD 在很年夜水平上被以为是间接的氧传感器，但其他一些研讨申报说，线粒体活性氧 (ROS) 的积聚也可以介导缺氧前提下的 HIF1α 稳定。在这条线上，曾经标明 ROS 积聚通过匆匆进 FeII 氧化成 FeIII 招致 PHD 失活。此外，仿佛这种 ROS 依赖性 HIF1α 稳定在缺氧中特殊无效，但在接近缺氧的前提下则有效。

炎症是另一种不依赖缺氧的HIF1α稳定状态，至多部门归因于HIF1α近端启动子中NFκB联合位点的存在。值得注意的是，脂肪细胞中HIF1α的基因下调可以避免瘦削小鼠的炎症和胰岛素抵制。另一方面，Halberg等人报道，脂肪细胞中HIF1α的构成型活性过表白招致体重添加和葡萄糖耐受不良，并指出异常的HIF1α活性招致WAT的局部高炎症和减轻表型。一切这些研讨都说明了HIF1α在瘦削相关炎症和胰岛素抵制中的相关作用。然而，在瘦削的炎症情况中，HIF1α在棕色脂肪细胞中的特同性参加和产热性BAT反馈的研讨较少。

CM-LPs而不是CM-LpsMet可下降棕色脂肪细胞中β-3-肾上腺素能介导的脂解和UCP1程度。

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在这项研讨中，作者确定了一种波及 HIF1α 的分子机制，该机制波及巨噬细胞介导的炎症对棕色脂肪细胞对胰岛素和 β-肾上腺素能反馈的敏理性的负面影响。因为一些使用二甲双胍的药理学研讨曾经提醒了这种抗药物的抗炎个性，作者也研讨了二甲双胍在巨噬细胞和棕色脂肪细胞之间的互相作用，特殊是与HIF1α的调理无关。（ Biooon.com）

参考文献