Science子刊：敲除DNMT3A基因可以阻止T细胞衰竭，加强CAR

起源：本站原创 2021-11-19 12:00

在一项新的研讨中，来自美国圣犹年夜儿童研讨病院的研讨职员如今确定了一种表观遗传法式若何驱动T细胞衰竭（T-cell exhaustion）。他们的研讨显示了敲除DNMT3A基因若何从新激活CAR-T细胞反馈，这对今朝测试这种医治办法的下一代临床实验有影响。

2021年11月19日讯/100医药网BIOON/---嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法是一种免疫疗法，正在为一些血癌、实体瘤和慢性病毒感化的患者带降临床上的变动。在一项新的研讨中，来自美国圣犹年夜儿童研讨病院的研讨职员如今确定了一种表观遗传法式若何驱动T细胞衰竭（T-cell exhaustion）。他们的研讨显示了敲除DNMT3A基因若何从新激活CAR-T细胞反馈，这对今朝测试这种医治办法的下一代临床实验有影响。相关研讨成果颁发在2021年11月17日的Science Translational Medicine期刊上，论文题目为“Deleting DNMT3A in CAR T cells prevents exhaustion and enhances antitumor activity”。

尽管临床实验已显示，CAR-T细胞疗法有能够为某些疾病提供耐久的反馈，但这种疗法能够因T细胞衰竭而遭到很年夜限定。然而，剔除CAR-T细胞中的DNMT3A 基因（编码DNA甲基转移酶3α）广泛保留了它们攻打癌细胞的才能。

论文独特通信作者、圣犹年夜儿童研讨病院骨髓移植与细胞医治系的Giedre Krenciute博士说，“当对CAR-T细胞进行基因改革使之特同性辨认和攻打肿瘤时，它们有后劲比化疗或放疗等传统疗法更无效和更平安。通过评价分歧实体瘤模子脱靶向一系列肿瘤抗原的人类CAR-T细胞，咱们发现确切敲除DNMT3A是无效的，无论咱们靶向哪种肿瘤类型或抗原。这突出了DNMT3A在节制人类CAR-T细胞功效方面的焦点作用，咱们很快乐在将来将咱们的办法转化为晚期阶段的临床测试。”

表观遗传学提醒了一种通用的调理因子

这些研讨成果树立在论文独特通信作者、圣犹年夜儿童研讨病院免疫学系博士Benjamin Youngblood和论文独特第一作者、圣犹年夜儿童研讨病院骨髓移植与细胞医治系博士Caitlin Zebley的后期研讨任务之上。他们曾经发现表观遗传调控间接参加了T细胞衰竭，并且这种衰竭（不仅仅是CAR-T细胞是否存在）对临床反馈有影响。Youngblood试验室还在小鼠模子以及慢性病毒感化的配景下研讨了DNMT3A。研讨成果标明，一种表观遗传调理因子可以调理恒久T细胞影象。

Youngblood说，“这篇论文是摸索调理T细胞分解的根本机制，参加这种进程的下游旌旗灯号传导变乱，以及这些机制若何影响基于T细胞的免疫疗法的疗效的最新研讨任务。咱们发现，这种表观遗传法式现实上与临床反馈的降低相分割，这就为缩短CAR-T细胞医治的有用性提供了一种潜在的办法。”

这些作者发现敲除DNMT3A能使各类小鼠模子中的CAR-T细胞从新抖擞活气。这些模子的特色是具备分歧特同性、旌旗灯号传导构造域的靶向分歧肿瘤类型的CAR-T细胞。他们测试的各类模子和前提显示了DNMT3A作为一个通用靶标的紧张性。

DNMT3A的缺失加强了CAR-T细胞在体外反复刺激进程中的扩增。图片来自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abh0272。

应用临床实验数据，这些作者还展现了这一表观遗传法式是若何与临床成果慎密相关的。这些发现为应用这一信息进步CAR-T细胞的疗效提供了路线图。CAR-T细胞正在许多临床实验中进行测试。这些疗法的开辟是基于像如许的发现，以近乎及时的方式优化医治。

论文独特通信作者、圣犹年夜儿童研讨病院骨髓移植与细胞医治系主任Stephen Gottschalk博士说，“这项新的研讨出现出微小的团队尽力，并会集了具备互补特长的研讨职员。它强调了团队迷信的优点，以及合成T细胞生物学为传统疗法有效医治的癌症患者开辟无效的免疫医治办法的前景，特殊是基因编纂。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Brooke Prinzing et al. . Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abh0272.

版权声明 本网站一切注明“起源：100医药网”或“起源：bioon”的笔墨、图片和音视频材料，版权均属于100医药网网站一切。非经受权，任何媒体、网站或团体不得转载，不然将追究司法义务。取得书面受权转载时，须注明“起源：100医药网”。其它起源的文章系转载文章，本网一切转载文章系出于通报更多信息之目标，转载内容不代表本站态度。不愿望被转载的媒体或团体可与咱们分割，咱们将立刻进行删除处置。

医药网新闻