《细胞》子刊：“小恶魔”年夜起底!小细胞肺癌毕竟为何如斯横暴？

起源：奇点糕 2021-11-19 08:36

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中恶性水平最高的类型，占一切肺癌病例的15%，其增殖速率快而且预后极差，晚期患者的五年生活率为15%-30%，而早期患者则不到1%[1]。关于缩短患者的生活期，在一线化疗中退出免疫医治带来的后果很无限[2]。究其起因，照样迷信家们对SCLC异质性特征及其背地波及的分子通路相识的不多。想要晓得的更多？那自然是像咱们看图片

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中恶性水平最高的类型，占一切肺癌病例的15%，其增殖速率快而且预后极差，晚期患者的五年生活率为15%-30%，而早期患者则不到1%[1]。

关于缩短患者的生活期，在一线化疗中退出免疫医治带来的后果很无限[2]。究其起因，照样迷信家们对SCLC异质性特征及其背地波及的分子通路相识的不多。

想要晓得的更多？那自然是像咱们看图片一样——必要更高分辩率的数据。

近日，由留念斯隆凯特琳癌症中间的Dana Pe’er和Charles M. Rudin领衔的研讨团队在Cancer Cell期刊颁发紧张研讨结果[3]。

他们对来自49个肺癌相关的组织样本的155098个细胞进行了单细胞测序（此中包含54523个SCLC细胞），发现了一个呈现在多个亚型中的以PLCG2高表白为特征的SCLC细胞亚群，这些细胞有着样和高转移后劲的特征，而且与更差的预后无关，关于临床医治具备严重意义。

肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（包含肺腺癌、肺鳞癌、肺腺鳞癌等），虽然在形状学上SCLC在患者间看起来并无二致，但年夜量的研讨数据显示，SCLC可依据ASCL1、NEUROD1、POU2F3（SCLC-A、-N和-P型）以及YAP1这四个基因的差别表白分为分歧的亚型[4]。

然而如许的分类带来了新的成绩，这些亚型与分期、转移后劲和免疫微情况的关系仍旧未知。

为了深化探求这些成绩，Pe’er和Rudin团队对来自49个样本（21个SCLC、24个LUAD以及4个癌旁组织）的155098个细胞（54523个SCLC细胞）进行了单细胞测序。SCLC和LUAD行列步队都包含承受过医治和无医治史患者，同时所取的样本也包含转移和原位组织。

与LUAD相比，SCLC的拷贝数变异数目更多，而且SCLC在患者间的异质性也更年夜，乃至在没有承受过医治的患者中也是如许。

接着，研讨职员应用毗邻图的办法对54523个SCLC细胞从新进行了亚型无监视聚类。基于之前报道的四个基因ASCL1、NEUROD1、POU2F3和YAP1，可以分红三类，别离是SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P。但现实上还有一类研讨职员以为属于TP53型。

因为YAP1表白量较低，以是没有发现SCLC-Y，这个阐发成果获得了各种间标记基因表白量差别验证。

在重现了已有论断后，Dana Pe’er和Charles M. Rudin团队开端探求SCLC各类亚型与倒退的关系。因为他们的数据里只有一个样本属于SCLC-P型，是以接上去的阐发便集中于SCLC-A和-N型。

与已有研讨一致的是，他们发现SCLC-A年夜多是原位，而SCLC-N则年夜部门是转移瘤，而且SCLC-N的患者间异质性要比SCLC-A年夜得多。这些证据支持了临床前模子中SCLC-N可以由SCLC-A退化而来的征象[5]。

在差别表白和通路阐发中，他们发现SCLC-A中上调的是调控细胞周期倒退的基因，而SCLC-N则出现出匆匆进肿瘤转移的基因表白形式，这标明SCLC-N与的转移无关。

由此可见SCLC的各亚型的转录组之间存在很年夜的差别，这与SCLC患者年夜都有着较差的预后造成反差。研讨职员猜想在年夜部门患者的中应该存在一种与不良预后相关的细胞亚群，能力解释如许的反差。

他们应用SCLC细胞的单细胞数据进行了聚类阐发，共获得25个分歧的细胞亚群，年夜部门亚群都只存在于繁多的肿瘤样本中，然则22号亚群却在许多样本中都存在，而且有着最高的亚型不确定性，标明22号亚群细胞有特征。

公然，基因富集阐发发现22号亚群中的细胞中上调了与肿瘤转移和神经相关的基因。这些上调的基因中，差别最年夜的基因是PLCG2，研讨职员以为它能够是匆匆进转移的驱动基因。

与假想一致的是，和肺部的原位瘤相比，转移瘤中的PLCG2表白量更高，而且在肝转移瘤中的表白量最高，这是SCLC最罕见的转移部位。

为了获得更无力的证据，研讨职员接着做了体外培育和小鼠试验。在体外培育试验中，他们别离在PLCG2低表白的细胞系（SHP-77）中过表白PLCG2，以及在PLCG2高表白的细胞系（H526）中敲除PLCG2，之后又将这两种处置过的细胞系移植到小鼠体内。

试验成果标明，在体外PLCG2的表白赋予了细胞更强的迁徙才能和侵袭性；而在小鼠体内，PLCG2的表白异样使得细胞有更强的转移后劲。

这些成果标明PLCG2很有能够是匆匆进转移的驱动基因。回到最开端的成绩，在年夜多半患者中存在的PLCG2高表白22号细胞亚群是否与更差的预后无关呢？

研讨职员在一个自力的SCLC行列步队中发现：患者组织中表白PLCG2的细胞比例与总生活期呈负相关（r=-0.34，p=0.04）。这个行列步队的生活阐发也发现：表白PLCG2的细胞比例较高的患者总生活期更短。

然则PLCG2高表白究竟只是22号亚群细胞的一个特征，更进一步的阐发标明：患者组织中22号亚群细胞的比例与总生活期呈更强的负相关（r=-0.65，p=0.009），生活阐发的成果也是一致的。研讨职员据此以为有样、强转移才能而且高表白PLCG2的22号亚群细胞，对SCLC患者的预后有较年夜的影响。

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