Science子刊：反义寡核苷酸无望医治亚历山年夜病

起源：本站原创 2021-11-22 10:47

在一项新的研讨中，来自美国威斯康星年夜学麦迪逊分校等研讨机构的研讨职员通过研讨亚历山年夜病的年夜鼠模子，为这种通常致命性的疾病提供了一种潜在的医治办法。相关研讨成果颁发在2021年10月17日的Science Translational Medicine期刊上。

2021年11月22日讯/BIOON/---亚历山年夜病（Alexander disease）是一种常见的进行性神经体系疾病，没有治愈办法，也没有尺度的医治进程。然则，在一项新的研讨中，来自美国威斯康星年夜学麦迪逊分校等研讨机构的研讨职员通过研讨这种疾病的年夜鼠模子，为这种通常致命性的疾病提供了一种潜在的医治办法。相关研讨成果颁发在2021年10月17日的Science Translational Medicine期刊上，论文题目为“Antisense therapy in a rat model of Alexander disease reverses GFAP pathology, white matter deficits, and motor impairment”。

论文通信作者、威斯康星年夜学麦迪逊分校韦斯曼中间高级迷信家Tracy Hagemann说，这是帮忙亚历山年夜病患者的紧张一步。Hagemann与亚历山年夜病试验室开创人Albee Messing一路引导了这项研讨。Messing与阿拉巴马年夜学伯明翰分校的共事Michael Brenner一路，在20多年前发现了招致亚历山年夜病的基因GFAP。

亚历山年夜病患者能够会发生更年夜的年夜脑和头部，阅历癫痫发生发火或发育缓慢，四肢举动生硬，并有智力阻碍。Hagemann说，这种波及年夜脑白质毁坏的疾病通常在症状显明时才会被进去。

这项新的研讨提供了对今朝由Ionis制药公司（Ionis Pharmaceuticals）引导的一项人类临床实验有作用的初步数据对象。Hagemann、Messing和亚历山年夜病试验室没有间接参加这项。

然而，与Ionis制药公司单干，这些作者开辟出一种由称为反义寡核苷酸的小片断DNA构成的医治办法，在他们的年夜鼠模子中，它可能靶向细胞中的GFAP mRNA并对mRNA进行标志使之随后蒙受毁坏，从而无效地阻止它合成卵白。

亚历山年夜病的一个特征是因GFAP基因渐变而造成的异常的卵白凑集物，称为罗森塔尔纤维（Rosenthal fiber）。这种异常的GFAP与亚历山年夜病所见的白质毁坏之间的分割尚不分明，但在简直一切病例中，卵白GFAP的变动是这种疾病的内涵构成部门。

通过使用由Hagemann、Messing和他们的单干者开辟并在三年前颁发的小鼠模子展开研讨，反义寡核苷酸可能削减GFAP并肃清罗森塔尔纤维。然而，小鼠只显示出亚历山年夜病的纤细症状，迷信家们无奈丈量这种医治能够带来的行动或生存质量的紧张改善。

这些作者可能开辟出这种疾病的一种年夜鼠模子，它更好地代表人类患者中存在的白质毁伤和身材症状。该模子还提供了更好的机遇来评价反义寡核苷酸医治后的症状改善。

Hagemann说，“亚历山年夜病被以为是一种存在白质阻碍的白质养分不良症，而咱们在这种小鼠模子中没有看到这一点，也没看到活动阻碍。是以，关于一种临床前模子来说，与小鼠相比，年夜鼠经医治后，症状产生很年夜改善。”

在这些年夜鼠呈现次要身材症状之前，用反义寡核苷酸医治的年夜鼠与它们的安康同胞简直没有区别。当这些年夜鼠在身材重大受损后开端承受医治时，它们的症状不仅年夜幅改善；它们的白质的一些侵害也呈现了逆转。

亚历山年夜病的一个特征是一种叫做罗森塔尔纤维的异常卵白凑集物，如图（赤色）所示，这是对该疾病年夜鼠模子的研讨成果。这项研讨确定了一种潜在的医治办法，并为正在进行的人体临床实验提供了晚期数据。图片来自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abg4711。

她解释说，反义寡核苷酸“肃清了GFAP凑集物（或许说罗森塔尔纤维），咱们不仅可以通过在植物真正表示出显明的临床症状之前的晚期阶段对其进行医治来预防疾病的产生，咱们还可以在它们的症状最重大的时分对其进行医治，并看到一些疾病表型的逆转。”

Hagemann说，在人类患者中，“要是咱们能阻止这种疾病的停顿，咱们会很快乐。然则要是你能真正看到曾经产生的症状产生一些逆转，那也长短常好的。”

Hagemann指出，除了为打下根底外，这种年夜鼠模子还为研讨这种疾病尚未懂得的方面摊平了路途，包含初次无机会研讨哺乳植物中GFAP渐变和白质缺损之间的分割。

Hagemann弥补说，“这些停顿之以是可能完成，是由于Messing在过来25年里对亚历山年夜病进行了普遍的研讨，以及天下各地的共事们作出的奉献。Messing致力于对亚历山年夜病研讨的奉献以及由此做出的奉献极年夜地加深了咱们对这种疾病的懂得。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Tracy L. Hagemann et al. . Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abg4711.

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