自然通讯:脂质纳米粒递送系统中mRNA活性丧失的新机制

来源：原创网站2021-11-29 13:19

为应对新型冠状病毒疫情疫情，由脂质纳米粒(LNP)制备的mRNA疫苗得到了迅速开发和部署。由于mRNA的不稳定性，鉴别可能影响产品稳定性和疗效的杂质对于核酸药物的长期使用非常重要。

为应对新型冠状病毒疫情疫情，由脂质颗粒制备的mRNA疫苗(LNP)被迅速开发和部署。由于mRNA的不稳定性，鉴别可能影响产品稳定性和疗效的杂质对于核酸药物的长期使用非常重要。因此，反相离子对高效液相色谱法被用于鉴定一类由脂质-mRNA反应形成的杂质，而传统的mRNA纯度分析技术通常无法检测到这类杂质。

经鉴定的修饰使mRNA不可翻译，导致蛋白质表达的损失。具体而言，来自可电离阳离子脂质成分的亲电杂质被证明是有效的。活性物质的形成机制包括氧化和随后的叔胺水解。因此，确保可靠的分析方法和严格的生产控制对于确保mRNA在LNP递送系统中的稳定性和高活性仍然非常重要。

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基于核酸的药物已经成为更传统的疫苗和疗法的有希望的替代物。最值得注意的是，生物技术公司和现代公司最近开发的基于基因的疫苗改变了新型冠状病毒疫情的进程。由于其在第三阶段试验中的有效性和安全性，很快被公众授权紧急使用。这些疫苗的快速部署部分归功于信使RNA相对于传统疫苗的优势，包括信使RNA序列设计的灵活性和制造过程的可扩展性。

此外，从安全性和药代动力学的角度来看，mrna的快速生物降解使其成为一种有吸引力的方式。然而，这种固有的不稳定性也是限制保存期的关键参数，并且是通过各种给药途径有效提供疫苗的障碍。

基于mRNA的疫苗和治疗的有效递送是通过使用脂质颗粒(Lnps)来实现的，脂质颗粒可以保护核酸被外源和内切酶降解，并促进细胞的摄取和表达。这种递送系统对于辉瑞/生物技术公司和现代新冠肺炎基因疫苗尤其有效，因为它利用了伦敦核糖核酸的表面特性、LNP通过氨基脂质电离促进体内逃逸的能力以及基于颗粒大小的组织特异性mRNA递送。这些特性共同提高了疫苗的免疫原性。

虽然lnp技术是将mrna递送到组织的有效方法，但在储存过程中一些化学功能的相互作用，如氧化、水解或酯交换，可能通过将mrna的骨架分裂成更小的片段而导致mrna的降解。

液相色谱/串联质谱法鉴定单个修饰核苷

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在这里，作者报道了另一种导致活性损失的mRNA反应性的发现、表征和鉴定：脂质-mRNA加合物是由反应性脂质物种和核酸基团共价加成形成的。重要的是，因为许多基于脂质的核酸制剂具有共同的化学功能，特别是那些使用可电离氨基酸-脂质的制剂，所以本研究中确定的机制具有广泛的适用性。这些数据可以为生产计划提供信息，以限制脂质-mRNA加合物的形成，并确保核酸基产品的高质量。(100yiyao.com)

参考

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