细胞报告:蛋白质乙酰化和泛素化之间的相互作用控制MCL1蛋白质的稳定性

来源：原创网站2021-11-29 13:19

抗凋亡髓系白血病1(MCL1)蛋白属于支持生存的BCL2家族，在人类癌症中常被扩增或上调。MCL1高度不稳定，其稳定性受磷酸化和泛素化调节。

抗凋亡髓样细胞1(MCL1)蛋白属于支持生存的BCL2家族，在人类癌症中常被扩增或上调。MCL1高度不稳定，其稳定性受磷酸化和泛素化调节。在这里，作者认为乙酰化是调节MCL1蛋白不稳定性的另一个关键的翻译后修饰。作者证明赖氨酸乙酰转移酶p300靶向MCL1的K40进行乙酰化，被脱乙酰酶sirtuin 3 (SIRT3)抵消。

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髓系白血病1(Mcl1)是抗凋亡bcl2家族成员，是一种重要的促凋亡因子，通过抑制促凋亡bcl2家族蛋白或促凋亡bh-3蛋白的活性，在抑制细胞凋亡中发挥关键作用。MCL1的过表达或扩增在许多癌症类型中很常见，因此被认为是最相关的癌症蛋白之一。由于其关键的生存促进活性，mcl1的上调极大地促进了化疗耐药性的出现。因此，了解MCL1致癌调控的精确分子机制，对于寻找有效的抗治疗药物、提高化疗敏感性具有重要意义。

MCL1蛋白的丰度受转录、转录后、翻译和翻译后机制的严格控制。越来越多的证据表明，多种生长因子和细胞因子诱导mcl1基因的表达，多种MicroRNA(MiRNAs)和lncRNAs(LncRNAs)控制mcl1mRNA的稳定性，mTORC1促进mcl1蛋白的翻译。作为一种独特的性质，MCL1蛋白与其他抗凋亡BCL2家族成员相比非常不稳定。

因此，mcl1的快速降解可能为细胞响应各种内在或细胞外信号而快速进行凋亡提供了一种机制。机械上，MCL1有一个独特的延伸的N末端区域，包含富含脯氨酸/谷氨酸/丝氨酸/苏氨酸(PEST)的序列，这是蛋白质半衰期短的不稳定蛋白质中常见的基序。先前的研究表明，MCL1

PEST序列包含几个影响MCL1泛素化的磷酸化位点。为了支持这些观察，mcl1蛋白的稳定性由泛素化严格控制，泛素化是由几个上游E3泛素连接酶的活性实现的。

乙酰化是赖氨酸修饰的基本类型，它控制许多生物过程，包括蛋白质与蛋白质的相互作用、转录、亚细胞定位和蛋白质的许多酶活性。此外，许多乙酰化靶向的非组蛋白是肿瘤蛋白或肿瘤抑制因子，直接参与肿瘤的发生、发展和转移。

蛋白质乙酰化和泛素化之间的相互作用控制着MCL1蛋白的稳定性

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在这项研究中，作者证明了MCL1被p300乙酰化，导致MCL1的泛素化，随后MCL1蛋白的稳定性下降，这被sirtuin 3(SIRT3)所抵消。USP9X与乙酰化MCL1之间增强的相互作用可能是乙酰化MCL1稳定性的潜在分子机制。

在异种移植小鼠模型中，作者进一步证实MCL1乙酰化影响癌细胞逃避凋亡和促进凋亡的进程。这些发现表明MCL1的乙酰化在细胞存活和获得性化疗抗性中起重要作用，这为MCL1的靶向乙酰化作为潜在的治疗干预提供了见解。

参考

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