国家通讯:揭示肝细胞HBV异常整合引起肝细胞癌的机制

2021年11月30日/Bion/-在一项新的研究中，来自英国弗朗西斯克里克研究所和西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉大学的研究人员确定了乙型肝炎病毒(HBV)如何支持生存和生长。相关研究成果于2021年11月25日发表在《自然通讯》杂志上，题目为“乙肝病毒DNA启动子异常整合对人肝细胞癌基因组结构的重大重组”。

世界上大约有2.4亿人感染了HBV病毒。已知这种病毒会影响肝脏的染色体，并可能导致肝细胞癌(HCC)，这是最常见的类型。这个过程包括HBV DNA整合到肝细胞的染色体中。

在这项新的研究中，这些作者利用最新进展的DNA测序方法研究了296例肝细胞肿瘤，这是全基因组泛癌分析数据库的一部分。他们发现，在51个肿瘤样本中，来自HBV的DNA已经整合到癌细胞的DNA中，这种整合事件总共发生了148次。在23个样本中，HBV DNA的整合导致了被HBV DNA感染的肝细胞的DNA发生了大规模的变化，因此它可能在癌症的发展中发挥了很大的作用。

具体来说，这些作者使用多平台测序技术来鉴定和描述HBV诱导的人肝细胞癌中的显著突变机制。通过这种机制，HBV DNA分子被插入到肿瘤基因组中，导致其结构发生了很大的变化，包括非同源染色体的融合、着丝粒染色体的缺失和超大细胞的大小。这种异常突变机制存在于至少8%的所有HCC肿瘤中，并能提供癌症克隆存活和生长所需的驱动重排，包括相关抑制基因(如TP53、ARID1A、RB1、RPS6KA3和IRF2)的丢失。这些事件大多发生在进化的早期阶段。

为了了解HBV DNA插入点的特征，这些作者分析了148个整合事件(包括42个经典事件和106个非经典事件)的全基因组分布。他们发现HBV的融合率发生了很大的变化。与其他区域相比，5p染色体的一个区域有13个HBV插入，TERT基因有一个插入热点(TERT有11个HBV插入，其中9个位于基因上游靠近启动子的区域)。该癌基因此前已被确定为HBV插入的主要靶点，这是TERT灶性扩增和TERT启动子激活的原因。值得注意的是，他们发现TERT 72%(8/11)的事件代表了HBV的非经典插入。在基因边界内重复插入的其他癌症相关基因是KMT2B(n=4，编码外显子中有3个)和CCNE1(n=2，均为内含子)，它们都位于19q染色体上。

为了进一步描述HBV在人类HCC中的整合模式，这些作者研究了HBV插入事件和基因组特征之间的相关性，包括染色质状态、复制时间和基因表达。分析表明，HBV插入事件在基因中显著丰富(P=0.035)，但在基因间区域减少(P=0.035)。值得注意的是，61%(91/148)的所有HBV事件都在基因边界内。当将HBV插入事件分为两组：与兆字节大小缺失相关的HBV插入(n=40)和没有端粒缺失的HBV插入(n=108)时，他们观察到，尽管没有端粒缺失的HBV插入显示了典型HBV插入的预期模式，其特征是在早期复制区域富集，但导致端粒缺失的HBV插入在这些区域很少发生(分别为P=0.013和P=0.037)。这可能是由于不同的DNA修复机制驱动了HBV DNA在S期不同阶段的整合。这些数据强调了HBV整合模式在基因组中的重要性。

HCC基因组中HBV插入的分布及其与基因组结构特征的关联。图片来自Nature Communications，2021，DOI :10.1038/S41467-021-26805-8。

利用先进的计算机算法，这些作者估计了HBV被植入肝细胞的时间。在某些情况下，这是在癌症诊断前几年，在一个案例中，是在癌症诊断前21年。

该论文的第一作者、圣地亚哥德孔波斯特拉大学博士生伊娃阿尔瓦雷斯说：“肝细胞癌每年导致70万人死亡。虽然并非所有病例都与HBV有关，也并非所有感染这种病毒的人都会患癌症，但披露更多关于这种关系的信息可能有助于找到新的治疗方法或方法来监测感染这种病毒的人，以确定那些风险更高的人。”

该论文的合著者、弗朗西斯克里克研究所的彼得范卢说，“HBV是目前为数不多的癌症相关病毒之一。现在已经很清楚这种病毒是如何造成大规模基因组破坏，对生产造成很大影响的。这一领域的研究可以为癌症的形成和演变提供有价值的新见解。”

这些作者将继续研究HBV和癌症之间的关系，包括感染这种病毒的非癌症组织。(100yiyao.com 100医疗网)

参考文献：

EVA glvarez等人。自然通讯，2021，doi :10.1038/s 1467-021-26805-8。