癌细胞:抗组胺药通过增强T细胞活化来改善免疫反应

2021年11月30日/Bion/-抗组胺药通常用于治疗过敏。在一项新的临床前研究中，德克萨斯大学MD安德森癌症中心分校的研究人员发现，抗组胺药物治疗与免疫检查点抑制剂反应的改善有关。他们发现组胺受体H1(HRH1)在肿瘤相关巨噬细胞(TAM)中起作用，抑制微环境中T细胞的活化。相关研究成果于2021年11月24日在线发表在《癌细胞》杂志上，论文题目为《过敏介质组胺酶会议通过激活巨组胺酶受体H1对癌症患者免疫治疗的耐药性》。

如果这些发现被前瞻性地复制，那么靶向HRH1可以与免疫检查点阻断相结合，以克服对免疫疗法的耐药性并改善临床结果，特别是对于那些已经存在过敏或血浆组胺水平高的患者。

该论文的合著者、德克萨斯MD安德森癌症中心大学分子和细胞学讲师萧艺博士说，“当寻找可能影响免疫治疗反应的因素时，我们惊讶地发现，抗组胺药作为过敏反应的介质，与患者预后的明显改善有关。通过仔细观察这种关系，我们发现组胺通过其受体HRH1，可以促进癌细胞的免疫逃逸和对免疫治疗的抵抗。"

抗组胺药物与免疫治疗结果的改善有关。

作为一种免疫疗法，免疫检查点抑制剂通过阻断一些调节T细胞活性的检查点蛋白发挥作用，这些蛋白会释放对T细胞的抑制，使其发生反应，消灭癌细胞。检查点阻断为许多患者提供了持久的反应，但并非所有患者都能平等受益。因此，人们希望更好地了解导致免疫治疗敏感性或耐药性的因素。

在这项研究开始时，这些作者调查了其他常用药物是否会影响对免疫检查点抑制剂的反应。他们回顾性分析了德克萨斯大学MD安德森癌症中心分校接受检查点抑制剂治疗的患者的临床数据。

在肺癌或肺癌患者中，同时使用靶向HRH1的抗组胺药物与显著改善的生存结果相关。或者结肠癌患者也表现出类似的趋势，尽管由于样本量相对较小，数据没有达到统计学意义。

利用《癌症基因组图谱》和其他已发表的患者癌症数据，这些作者还发现，HRH1的高表达与T细胞功能障碍的标志、免疫检查点的抑制剂和不良生存结局有关。

组胺受体在微环境中发挥作用，抑制T细胞的活化。

根据这些观察到的相关性，这些作者试图阐明HRH1及其配体组胺对免疫反应的可能贡献。他们发现这两种蛋白在肿瘤微环境中都升高了，但它们似乎不是来自同一个来源。HRH1在癌细胞中不存在，但在微环境中某些类型的TAM中高度表达。这些被称为M2样巨噬细胞，有助于免疫抑制。相反，癌细胞似乎是患者样本和癌细胞系中组胺水平升高的主要来源。

在临床前模型中，阻断巨噬细胞表面的HRH1通过基因敲除或抗组胺治疗-降低了TAM的免疫抑制活性，导致T细胞活化增加，抑制了TAM的生长。

为了了解TAM中的HRH1如何影响T细胞的活性，这些作者观察了TAM表面的其他调节受体。阻断HRH1的活性会降低VISTA的膜定位，VISTA是一种已知抑制T细胞活化的抑制性受体。此外，阻断HRH1引起基因表达的广泛变化，导致TAM从M2样特征转变为与M1样巨噬细胞一致的更具炎症性的状态。

图片来自癌细胞，2021，doi :10.1016/j . ccell . 2021 . 11 . 002

这些机制数据表明，HRH1在TAM中的作用是促使TAM进入免疫抑制的M2样状态，增加抑制检查点VISTA的膜表达，最终导致T细胞功能障碍和抗反应抑制。

靶向HRH1可增强临床前模型中的免疫检查点阻断反应。

在乳腺癌和乳腺癌的临床前模型中，与单独使用免疫检查点阻断剂相比，抗组胺药和免疫检查点阻断剂的组合可以增强疗效并延长生存期。此外，抗组胺药在临床前模型中对抗VISTA抗体治疗取得了类似的反应，目前正在评估中。

此外，这些作者使用过敏性疾病的临床前模型来研究对肿瘤进展的影响。诱导过敏后，组胺水平和生长较对照组增加。然而，这些影响可以通过抗组胺治疗逆转。

同样，这些作者证实了癌症患者血浆组胺水平与免疫检查点抑制剂反应之间的相关性。这些发现表明，由过敏引起或由癌细胞产生的组胺水平的增加可能有助于抑制抗反应。

论文作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心分校的余迪华博士说，“我们的临床前研究结果表明，抗组胺药可能会增强免疫治疗的反应，尤其是在血液中组胺水平较高的人群中。还有更多的研究工作要做，但我们很高兴继续探索抗组胺药的潜在治疗应用，这提供了一种副作用最小的廉价方法。”

展望未来，这些作者正试图设计一项前瞻性研究来评估抗组胺药和免疫检查点抑制剂在癌症患者中的联合应用。(100yiyao.com 100医疗网)