科学副刊:阻断蛋白RAGE有望对抗糖尿病并发症

2021年11月30日/Bion/-在一项新的研究中，来自纽约大学的研究人员发现，一种实验化合物减少了1型和2型并发症-不是通过降低血糖，而是通过抵消其后果：细胞死亡、炎症和器官损伤。具体来说，这些新化合物阻断了一种叫做RAGE的蛋白质传递炎症信号的能力，这种信号会损害患者的心脏和肾脏，减缓患者伤口的愈合。相关研究成果发表于2021年11月24日《科学转化医学》杂志，论文题目为“rage胞质结构域与dia ph1相互作用的小分子拮抗作用降低小鼠糖尿病出版物”。

这些发现围绕着身体中识别和消灭入侵和病毒的免疫系统。这个系统的激活会导致炎症，即免疫细胞进入感染或损伤部位引起的肿胀和疼痛。包括在内的许多疾病都涉及损伤组织的错位炎症。在人类细胞和小鼠模型中的实验发现，这种名为RAGE229的实验化合物显著降低了糖尿病的短期和长期并发症。

论文作者、纽约大学格罗斯曼医学院内分泌学教授Ann Marie Schmidt博士表示，“我们的研究结果建立了RAGE229的分子框架，这是靶向细胞中RAGE效应以对抗糖尿病组织损伤的新方法的基础。随着进一步的改进，RAGE229及其新一代有很大的潜力来填补治疗上的空白，因为目前大多数药物只对二型糖尿病有效。”

挑选线索

胰岛素在进食后为身体提供能量，使血糖水平得到控制。大多数对糖尿病的描述表明，饮食和年龄(2型)或差异(1型)会降低胰岛素的效果或产量。虽然高血糖会导致炎症损伤，但过去的研究工作也证实了这两类糖尿病后期的机制以及这两种疾病的共同机制可以分别被新的候选药物靶向。

特别是高血糖会产生更多的带电粒子来撕裂细胞成分如DNA。这将杀死细胞，使它们分解并溢出内含物，包括与损伤相关的分子模式(潮湿)。根据这些作者的说法，这种“危险人物”告知身体组织正在遭受压力，在某些情况下，这是通过激活RAGE来实现的。当DAMP分子停靠在细胞外表面的RAGE上时，会改变这种受体的形状，将信息传递到细胞的内部空间，即细胞质。Schmidt和他的同事之前已经发现RAGE的细胞质尾与一种叫做隔膜1的蛋白质相互作用，这种蛋白质传递这种信息并最终激活炎症基因。

施密特和他的团队筛选了59000个化合物的文库，最终开发出RAGE229，这是一种最能干扰DIA隔膜DIAPH1:ctRAGE相互作用的候选化合物。使用导致小鼠炎症的测试方法(通过小鼠爪子肿胀来测量)，研究小组发现用RAGE229治疗的小鼠的炎症评分明显较低，为2.5(评分范围为1-5)，而给予惰性溶剂(也称为)的小鼠的炎症评分为3.3。

其他实验反映了糖尿病患者心脏病发作的风险增加，这部分是由更高水平的炎症引起的。在患有1型糖尿病和模拟心脏病发作的暂时性冠状动脉闭塞的雄性小鼠中，这些作者发现在闭塞部位的下游，用RAGE229治疗的小鼠的心肌死亡量(梗塞体积)为28%，而用RAGE 229治疗的小鼠的心肌死亡量为38%。

接下来，研究小组将RAGE229分子添加到小鼠饲料中，因为饮食摄入可以更好地衡量其逆转长期并发症(如糖尿病伤口)的能力。高血糖和相关炎症已被证明会干扰产生疤痕组织的细胞来闭合伤口。他们发现，用RAGE229治疗的二型糖尿病雄性小鼠有90%在21天后伤口闭合，而用RAGE 229治疗的小鼠有65%伤口闭合。用RAGE229处理的雄性和雌性小鼠在微观水平上的愈合(组织学证据)也明显好于用载体处理的小鼠。

图中较大的中央结构是小鼠肾脏的肾小球，已知是糖尿病造成的损伤，图中紫色的疤痕组织可见一斑。这些作者发现，向糖尿病小鼠提供RAGE229可以减少肾小球和肾脏周围结构的损伤。图片来自science转化医学，2021，doi :10.1126/scitransmed . abf 7084。

施密特的团队还发现，通过几项措施，包括减少炎症驱动的间质硬化(系膜硬化)——降低器官正确过滤血液废物能力的蛋白质积累，喂食RAGE229饲料的雄性和雌性1型糖尿病或二型糖尿病小鼠的肾脏损伤明显小于喂食对照饲料的小鼠。

施密特说，“如果我们想进入人体，我们研究中使用的RAGE229不会是推荐版本。我们继续积极合成和测试新化合物，并对RAGE229进行化学修饰。这些新分子有望在可预见的未来生产出最终疗效最佳的候选药物。”(100yiyao.com 100医疗网)