细胞:大进步！抑制ID3或SOX4可以逆转T细胞衰竭 有望使CAR

来源：原创网站2021-12-03 11:09

2021年12月3日/100医学网bion/-被称为CAR-T细胞的特殊工程化免疫细胞已被证明是对抗血液学癌症的有力武器，但它们对抗实体瘤的效果要差得多，部分原因是一种被称为T细胞衰竭的过程。现在，在一项新的研究中，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员阐明了T细胞衰竭的关键分子细节，并指出克服这一过程的具体策略。相关研究成果于2021年12月2日在线发布。

2021年12月3日/100医学网bion/-被称为CAR-T细胞的特殊工程化免疫细胞已被证明是对抗血液学癌症的有力武器，但它们对抗实体瘤的效果要差得多，部分原因是一种被称为T细胞衰竭的过程。现在，在一项新的研究中，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员阐明了T细胞衰竭的关键分子细节，并指出克服这一过程的具体策略。相关研究成果于2021年12月2日在线发表在《细胞》(Cell)杂志上，题目为“汽车t细胞功能障碍中的一种NK样汽车t细胞转变”。

这些作者开发了一个实验室培养皿模型，使他们能够全面研究用于攻击胰腺肿瘤的CAR-T细胞的失败过程。他们观察到，在这个模型中，T细胞衰竭的过程与在患者T细胞中看到的非常相似。该模型还揭示了T细胞衰竭过程的新方面，包括T细胞衰竭的两个调节因子ID3和SOX4的作用。沉默ID3和SOX4可以使CAR-T细胞保持其对肿瘤细胞的大部分效力。

论文合著者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理与检验医学系免疫治疗学教授卡尔琼(Carl June)博士表示，“这让我们更接近下一代CAR-T细胞疗法，它将对实体癌更有效。”

CAR-T细胞是抵抗感染和癌症的天然免疫细胞。为了制造CAR-T细胞，有必要从患者血液中提取T细胞，并对其重新编程。这种重新编程改变了患者的T细胞，使其表达一种特定的嵌合抗原受体(CAR)，使其能够识别患者癌细胞表面的一种标记(抗原)。然后，利用细胞培养技术，这些重新编程的T细胞(CAR-T细胞)在体外增殖，最后注射到患者体内，攻击癌症。自2017年以来，这种CAR-T细胞技术已经被美国美国食品药品监督管理局食品和药物管理局批准用于治疗一些淋巴瘤和白血病，在许多情况下，即使这些癌症处于晚期，它们也已经被治愈。

图片来自单元格，2021，doi :10.1016/j . cell . 2021 . 11 . 016

CAR-T细胞对形成实体瘤的癌症没有那么有效，因为T细胞有一个重要的怪癖，叫做T细胞衰竭，这被认为是一种进化方式，可以防止这些强大的免疫细胞对身体造成过度的附带伤害。当T细胞与靶抗原接触时间过长(约几周)时，就会引发失败，实体瘤通常就是这种情况。

在这项新的研究中，这些作者开发了一个T细胞衰竭的实验室培养皿模型，以更仔细地研究它，并希望找到一种逆转它的方法。他们设计了靶向一种叫做间皮素的细胞标记物的CAR-T细胞，并将这些T细胞暴露在表达间皮素的胰腺肿瘤细胞周围，其中间皮素在胰腺和其他肿瘤的表面被发现。

4周后，CAR-T细胞的反应显示出典型的衰竭迹象，但也有先前研究中没有出现的迹象。这些新的衰竭现象包括T细胞的一些身份变化，例如它们部分恢复为一种免疫细胞类型，即自然杀伤细胞(NK细胞)，被认为是T细胞的远亲。这些作者发现了癌症患者衰竭的CAR-T细胞中相同的T细胞转化为NK细胞的迹象。

也许最重要的是，这些作者观察到CAR-T细胞衰竭伴随着两种蛋白质ID3和SOX4水平的激增，这两种蛋白质充当了免疫细胞中大量基因的主要开关。沉默，这两个明显的T细胞失效开关，即使长期暴露在肿瘤细胞中，也能使衰竭的CAR-T细胞保持大部分的肿瘤杀伤力。

因此，这项新的研究指出，一种特定的策略——抑制ID3和/或SOX4——可能有助于CAR-T细胞在实体瘤中发挥更好的作用。

论文合著者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院免疫治疗中心研究和运营总监Regina Young博士表示，“这些发现令人兴奋，因为它们具有潜在的临床意义，也因为它们基本验证了我们基于细胞的新模型在探索CAR-T细胞生物学和不断改进这种免疫治疗以造福患者方面的实用性。”(100yiyao.com 100医疗网)

参考文献：

查理古德等人。Cell，2021，doi :10.1016/j . cell . 2021 . 11 . 016。

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