JITC:弓形虫会成为免疫治疗的新力量吗？

来源：奇点网2021-12-06 08:40

免疫检查点疗法是近年来癌症治疗领域的一颗“明星”，但很多患者却无法从中获益，这一直是该领域医师们想尽办法攻克的新课题。肿瘤免疫原性低，免疫细胞浸润少，又称“冷”瘤，是患者不能对免疫检查点疗法产生反应的重要原因之一。为了“加热”这个“冷”的肿瘤，加强对治疗的反应，科学家们尝试了很多方法，包括放疗、化疗和靶向治疗，甚至大胆使用了改造后的病原体。近的

免疫检查点疗法是近年来癌症治疗领域的一颗“明星”，但很多患者却无法从中获益，这一直是该领域医师们想尽办法攻克的新课题。

肿瘤免疫原性低，免疫细胞浸润少，又称“冷”瘤，是患者不能对免疫检查点疗法产生反应的重要原因之一。为了“凉”和“热”，加强对治疗的反应，科学家们尝试了许多方法，包括放疗、化疗和靶向治疗，甚至大胆使用了改造后的病原体。

近日，宁波大学、山西农业大学、诺丁汉大学的研究人员在《癌症免疫治疗杂志》联合发表了重要研究成果。他们发现，改良减毒弓形虫可以增加肿瘤内免疫细胞的浸润，诱导持久的全身抗免疫反应，配合抗PD-L1疗法产生更好的疗效。

本研究揭示了减毒弓形虫改善肿瘤微环境的机制，为提高免疫检查点疗法对“感冒”的治疗效果提供了新思路。

提到弓形虫，人们往往认为大多寄生在猫身上。如果孕妇感染弓形虫，会导致流产和胎儿畸形，这似乎和治疗无关。但免疫系统会对侵入人体的弓形虫做出反应，旨在通过激活免疫细胞或各种细胞因子来消灭寄生虫，这似乎类似于激活免疫系统攻击癌细胞。

既然是免疫系统“抵御外敌”的过程，能否利用这个共同点来增强抗肿瘤效果？因此，研究人员开始尝试将弓形虫应用于治疗。

已经证明，用改良减毒和营养缺陷型弓形虫治疗胰腺癌和宫颈癌荷瘤小鼠，可以诱导抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤消退，延长生存期。如果转化的弓形虫能诱导免疫反应，能否与免疫检查点疗法联合使用，促进“感冒”对免疫检查点疗法的反应？

为了解决这些问题，科学家们首先从弓形虫的转化入手，获得了弓形虫突变株GRA17，该突变株可降低弓形虫体外增殖能力，部分减弱其对小鼠的毒性。在小鼠模型中，瘤内注射GRA17可显著抑制生长。此外，在肺癌LLC和结肠癌MC38模型中也可以观察到同样的现象。

研究人员进一步分析了浸润B16-F10的免疫细胞。GRA17治疗后，参与先天免疫和获得性免疫的浸润性免疫细胞比例明显增加，肿瘤浸润性免疫细胞的杀伤和增殖能力也有所提高。在肺癌LLC肿瘤和结肠癌MC38模型中，用GRA17治疗后也可观察到免疫细胞浸润的增加。总之，免疫细胞变得越来越强大。

GRA17能改善肿瘤内免疫细胞的浸润和功能，那么它是否也能激活全身抗肿瘤免疫反应呢？研究人员使用双侧B16-F10模型将GRA17注射到肿瘤的一侧。与对照组相比，注射侧肿瘤和未注射的远侧肿瘤生长速度减慢，体积明显缩小，小鼠存活时间延长。

在注射GRA17和未注射GRA17的双侧肿瘤中，免疫细胞浸润明显增加，不仅细胞毒性T细胞被激活，免疫抑制性Treg细胞和衰竭免疫细胞的比例也降低，这进一步证实了注射突变株GRA17弓形虫后，除了注射肿瘤外，还诱导全身抗肿瘤免疫反应，从而达到杀伤未注射远端部分的效果。

GRA17注射侧肿瘤虽然疗效极佳，但不进行远端注射一段时间后仍会继续生长，其疗效只能用“好但不够好”来形容。

用GRA17处理荷瘤小鼠后，双侧肿瘤浸润免疫细胞数量增加，免疫检查点分子配体PD-L1表达上调。现在“冷”的肿瘤变“热”了，PD-L1的表达也增加了，研究人员看到了——小鼠可能对抗PD-L1治疗有更好反应的希望，GRA17可以配合抗PD-L1治疗。

因此，在B16-F10模型中，研究人员将GRA17与抗PD-L1联合使用，两者均给予单侧瘤内注射。结果表明，联合治疗具有协同作用，注射侧和远端未注射侧完全缓解。

研究人员还将B16-F10肿瘤细胞接种到治愈的B16-F10荷瘤小鼠和对照组小鼠中。接种后25天内，治愈的小鼠对再次接种的同一肿瘤表现出免疫记忆，接种的肿瘤未能生长，而未接受任何治疗的对照小鼠继续生长。

这说明GRA17联合抗PD-L1治疗不仅能激活全身免疫反应，还能诱导长期抗肿瘤免疫，显示了联合治疗的优越性，从空间和时间上提高了抗免疫效果。

GRA17和抗PD-L1联合治疗的效果依赖于CD8 T细胞和NK细胞。如果去除这两种细胞，联合治疗的效果将大大降低，这表明在荷瘤小鼠感染GRA17后，先天免疫中的NK细胞和获得性免疫中的CD8 T细胞在不同阶段被激活。这两种细胞都有重要的抗作用。

本研究表明，瘤内注射突变型弓形虫GRA17可增加免疫细胞浸润，使肿瘤由“冷”变“热”，还可诱导全身抗肿瘤免疫反应，配合肿瘤免疫检查点疗法可产生更好的疗效。寄生虫可以刺激全身免疫反应。为了更好地杀死肿瘤，它们还需要全身抗肿瘤免疫反应。这一共同特征可能为未来的研究提供一个思路。这样一来，很多“感冒”的治疗瓶颈就会被打破，这确实值得期待。