细胞子问题:T细胞衰竭影响CAR

来源：原创网站2021-12-07 10:07

圣犹大儿童研究医院的研究人员正在测试一种叫做嵌合抗原受体T细胞的癌症免疫疗法。作为一种免疫细胞，T细胞有助于对抗感染和疾病，如癌症。科学家想知道是什么控制了T细胞的耐力。在一项新的研究中，这些研究人员使用了名为SJCAR19的临床试验样本，这是圣犹大的第一项儿童研究。

2021年12月7日/Bion/-圣犹大儿童研究医院的研究人员正在测试一种叫做嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T细胞)的癌症免疫疗法。作为一种免疫细胞，T细胞有助于对抗感染和疾病，如癌症。科学家想知道是什么控制了T细胞的耐力。

在一项新的研究中，这些研究人员使用了来自SJCAR19的样本，这是圣犹大儿童研究医院首次进行的CAR-T细胞疗法临床研究。利用这些临床数据，他们可以确定为什么CAR-T细胞治疗的效果会随着时间而减弱。相关研究成果发表在2021年11月30日的《细胞报告》杂志上，题目为《急性淋巴细胞白血病患者衰竭DNA方法学编程下的CD19-car t细胞》。

t细胞会衰竭。当这种情况发生时，免疫系统的抗癌反应将受到限制。科学家们一直在争论T细胞的持续存在或它们的失败是否阻止了CAR-T细胞疗法的效果。

来自圣犹大儿童研究医院骨髓移植和细胞治疗系的论文第一作者和合著者凯特琳泽布雷博士说，“这个领域一直专注于让CAR-T细胞持续更长时间的想法，但我们已经证实，坚持是不够的；他们需要保持活跃。在这项新的研究中，我们在向患者输注前对CAR-T细胞进行的DNA甲基化分析表明，我们可以使用工具来预测哪些患者的细胞会增殖。"

为了更好地理解与CAR-T细胞分化相关的分子特征，这些作者对急性淋巴细胞(ALL)输注患者中靶向CD19的CD8 CAR-T细胞进行了纵向全基因组DNA甲基化分析。他们报告说，CAR-T细胞在效应相关基因中经历了快速和广泛的抑制性DNA甲基化重编程。输注后CAR-T细胞的变化进一步表明，与记忆电位相关的基因(如TCF7和LEF1)和与DNA甲基化特征相关的基因(如CX3CR1、BATF和TOX去甲基化)受到抑制，这标志着向衰竭祖细胞的转变。因此，CAR-T细胞经历了与衰竭相关的DNA甲基化过程，因此停止这一过程可能是提高CAR-T细胞疗效的一种有吸引力的方法。

图片来自cell reports，202，doi :10.1016/j . celrep . 2021.11079

总的来说，这些作者发现表观遗传程序控制了T细胞的衰竭。不影响基因的组成，但影响其表达。如果只进行转录分析，这一发现可能被忽略。

该论文的合著者、圣犹大儿童研究医院免疫学系的本杰明杨布拉德博士说：“这项研究记录了制造过程中获得的CAR-T细胞的表观遗传程序和临床反应。我们利用从实验室先前研究中获得的对表观过程的新见解来评估这些过程对治疗后患者细胞的影响，这是以前从未见过的。”

论文合著者、圣犹大儿童研究医院骨髓移植与细胞治疗科主任Stephen Gottschalk博士表示，“本研究是‘反向翻译’(reverse translation)的典型例子，即利用临床研究样本为临床观察提供机制洞见。没有我们转化免疫和免疫治疗中心，圣犹大儿童研究医院部和骨髓移植和细胞治疗部不可能联合开展这样的研究。”(100yiyao.com 100医疗网)

参考文献：

凯特琳泽布雷等人。细胞报告，202，doi :10.1016/j . celrep . 2021.110079

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