科学子期刊:靶向大脑中的小胶质细胞可能有助于预防或治疗阿尔茨海默病

来源：原创网站2021-12-07 09:56

在一项新的研究中，威尔康奈尔医学院的研究人员发现，一种与阿尔茨海默病相关的基因突变改变了阿尔茨海默病患者某些免疫细胞的信号通路。他们还发现，在临床前模型中，用目前正在进行癌症临床试验的药物阻断信号通路可以预防该疾病的许多特征。这些结果可能导致新的治疗策略，以防止阿尔茨海默病的发生或减缓其进展。

2021年12月7日/100医学网bion/-在一项新的研究中，美国威尔康奈尔医学院的研究人员发现，一种与阿尔茨海默病相关的基因突变改变了阿尔茨海默病患者某些免疫细胞的信号通路。他们还发现，在临床前模型中，用目前正在进行癌症临床试验的药物阻断信号通路可以预防该疾病的许多特征。这些结果可能导致新的治疗策略，以防止阿尔茨海默病的发生或减缓其进展。相关研究成果于2021年12月1日发表在《科学转化医学》杂志上，标题为“AD连锁R47H-Trem2突变通过Akt超激活诱导疾病增强微观状态”。

这项研究的重点是小胶质细胞，这是中枢神经系统中的免疫细胞，当大脑出现问题时，它们会首先做出反应。现有的研究已经确定了许多与阿尔茨海默病相关的基因变异，这些变异在小胶质细胞中高度表达，这为这些细胞的变化可能在这种疾病的发生和发展中发挥作用提供了令人信服的证据。

论文作者、威尔康乃尔医学院神经退行性疾病特聘教授李赣博士说：“小胶质细胞在健康条件下是大脑的守护者，但在疾病条件下它们可能会变得有害。我们的目标是确定它们是如何变得有毒并导致阿尔茨海默病的发病机制，以及我们是否可以确定免疫调节剂在不削弱其正常保护功能的情况下逆转毒性。”

阿尔茨海默病是衰老过程中最常见的神经退行性疾病，影响全球约4600万人。现有的理论指出了一些潜在的原因，包括与年龄相关的大脑变化，以及遗传、环境和生活方式因素。这些导致了大脑中有毒蛋白质的积累，根据最近的证据，免疫系统的变化导致了神经元及其连接的丢失。

对阿尔茨海默病小鼠模型的小胶质细胞反应进行单细胞RNA-seq分析。实验药物MK2206消除了疾病相关的小胶质细胞亚群(粉红色)，并防止突触丢失。每个点代表一个小胶质细胞。不同的颜色表示不同的小胶质细胞状态。图片来自Science转化医学，2021，DOI : DOI 3360 10.1126/SciTranslmed。亚伯3947。

为了研究大脑中的小胶质细胞可能如何导致阿尔茨海默病，甘博士和她的同事首先建立了TREM2基因突变的阿尔茨海默病患者大脑中小胶质细胞的分子指纹，其中这种基因突变显著增加了阿尔茨海默病的风险。TREM2是一种主要由脑内小胶质细胞表达的受体。在其他功能中，trem2通过一种叫做AKT的酶发出信号来调节炎症和代谢。

甘和他的团队随后通过组合两个菌株建立了小鼠模型：一个菌株携带与AD相关的TREM2基因突变，另一个菌株具有Tau聚集，这是阿尔茨海默病患者大脑的主要病理特征之一。有这种基因突变的患者和小鼠表现出记忆相关缺陷，其小胶质细胞表达高水平的炎症分子，并表现出过度活跃的AKT信号通路。在小鼠体内，用一种名为MK-2206的药物抑制AKT，可以逆转小胶质细胞的炎症特性，保护其免受突触毒性，这是对大脑神经元的一种损伤，也是阿尔茨海默病的特征。

重要的是，MK-2206目前正在许多癌症临床试验中进行评估，因为AKT信号转导也有助于许多类型癌症的发病机制。因此，该药物的安全性正在调查中。

甘博士说，“我们发现了一种小分子化合物，已经在癌症患者中进行了测试。在阿尔茨海默病动物模型中，它可以很容易地进入大脑，有效地调节大脑中的免疫反应，防止突触丢失。我们的发现支持对这种化合物作为阿尔茨海默病潜在疗法的进一步研究。”(100yiyao.com 100医疗网)

参考文献：

Faten A. Sayed等人。科学转化医学，2021，doi : doi : 10.1126/scitranslmed . Abe 3947

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