自然:揭示抗原呈递细胞ILC3触发大脑神经炎症的机制

2021年12月13日/100医学网bion/-在一项新的研究中，来自美国威尔康奈尔医学院、德国美因茨大学和法国巴斯德研究所等研究机构的研究人员发现，一组在正常情况下能够抵抗胃肠道炎症的免疫细胞，可能在多发性硬化(MS)和其他脑部炎症相关疾病中发挥相反的作用。本研究结果表明，拮抗这些细胞的活性可能是治疗这些疾病的新方法。相关研究成果于2021年12月1日在线发表在《自然》杂志上，论文题目为“抗原呈递内淋巴细胞协调神经炎症”。

这些作者研究了这组被称为第3组先天淋巴细胞(ILC3)的免疫细胞，它们帮助免疫系统耐受有益微生物，抑制肠道和全身其他器官的炎症。他们发现了一种独特的ILC3亚群，这种亚群在血液中循环并渗透到大脑中——令他们惊讶的是，他们没有抑制炎症，而是引起了炎症。

这些作者称这一亚群为ILC3炎性ILC3，并在模拟多发性硬化症小鼠的中枢神经系统中发现了它们。这个ILC3亚组没有限制免疫反应，而是刺激另一组称为T细胞的免疫细胞攻击有髓神经纤维，从而导致类似多发性硬化症的疾病症状。他们在多发性硬化患者的外周血和脑脊液中检测到类似的炎性ILC3。

论文作者、威尔康奈尔医学院炎症性肠病研究所成员格雷戈里索南伯格(Gregory Sonnenberg)表示，“这项研究可能有助于我们了解涉及T细胞浸润大脑的各种情况，并为其提供潜在的治疗方法。”

多发性硬化症影响着全世界200多万人。以慢性脑部炎症为特征的其他疾病也困扰着数千万人，包括阿尔茨海默病和帕金森病。也有证据表明，神经炎症随年龄增长而自然发生，是年龄相关性认知下降的主要因素。最近，还发现大脑中的炎性T细胞反应与新型冠状病毒感染相关的神经系统症状有关。

在最近的研究中，这些作者发现，驻留在肠道中的ILC3充当哨兵和免疫调节剂，抑制炎症(包括炎症性T细胞活性)和抗癌。在这项新的研究中，他们研究了白细胞介素-C3在大脑中的作用，发现与他们的预期相反，在健康条件下，白细胞介素-C3通常不存在于大脑中，但在炎症期间可以从血液中渗透到大脑中。当它们渗透到中枢神经系统时，它们具有促炎作用而不是抗炎作用。

这些作者用多发性硬化症的小鼠模型证明，大脑中的这些炎症性ILC3细胞充当抗原呈递细胞：它们向T细胞展示髓鞘蛋白(包围神经纤维的绝缘层的主要成分)的片段，促使它们攻击髓鞘并引起神经损伤，从而引起疾病症状。他们发现炎症性白细胞介素-C3与小鼠大脑活跃炎症和神经损伤区域的T细胞密切相关。

这篇论文的第一作者、威尔康奈尔医学院索南伯格实验室的博士生约翰本吉格里格(John Benji Grigg)说，“这些炎性ILC3向小鼠大脑和脊髓的浸润，与疾病的发生和高峰不谋而合。此外，我们在小鼠身上的实验数据表明，这些免疫细胞在驱动神经炎症的发病机制中起着关键作用。”

中枢神经系统和外周血ILC3的表型分析。图片来自自然，2021，doi :10.1038/s 14586-021-04136-4。

这些作者发现，他们可以通过从ILC3中去除一种叫做MHCII的关键分子来防止这些小鼠患上类似多发性硬化症的疾病，MHCII通常用于抗原呈递过程。这种去除基本上可以阻止这些免疫细胞激活攻击髓鞘的T细胞的能力。

这篇论文的合著者、威尔康奈尔医学院公平家庭大脑和思维研究所神经科学教授蒂莫西瓦尔塔尼安博士说，“尽管对多发性硬化症进行了最佳治疗，但患者的病情仍在恶化，他们面临着永久性身体和认知障碍的前景，因为这种疾病发生在生命的早期阶段。鉴定多发性硬化患者中枢神经系统中具有抗原呈递能力的炎性ILC3，为预防神经系统损伤提供了新的战略靶点。"

最后，这些作者发现，事实上，存在于身体其他组织中的ILC3可以被编程来抵抗渗入大脑的T细胞的活动，从而防止小鼠患上类似多发性硬化症的疾病。

这项研究是由Sonnenberg和他的威尔康奈尔医学院团队与美因茨大学分子医学研究所所长Ari Waisman博士和他的团队密切合作完成的。Waisman的团队此前发现，一些驻留在肠道中的ILC3以略有不同的方式向T细胞展示抗原，从而促进了T细胞的耐受性。这些作者证实，通过实验手段将这些耐受性诱导的肠道ILC3暴露于髓鞘，它们可以防止神经炎症性T细胞活性和小鼠患有类似多发性硬化症的疾病。

根据索南伯格博士的说法，这项研究表明，多发性硬化和潜在的许多其他炎症有一天可能会通过直接抑制炎症性白细胞介素-C3浸润大脑的活性来治疗，或者通过将自身抗原靶向肠道白细胞介素-C3来促进其他组织的耐受性。(100yiyao.com 100医疗网)