肝病学:科学家们开发了一种新的策略 有望转化为肝癌的免疫疗法

来源：原创网站2021-12-13 20:29

加州大学和其他机构的科学家发现，通过串联使用一种名为聚酰亚胺的合成dsRNA分子来增强肝脏的先天免疫，肝癌可以对一种名为抗PD-L1的免疫检查点抑制剂产生高度反应。

2021年12月13日/100医学网bion/-近年来，肿瘤免疫治疗已经成为一种非常有前途和备受关注的肿瘤学方法，其基础是通过使用称为免疫检查点抑制剂(ICIs)的人源化抗体来阻断抑制T淋巴细胞活性的细胞途径，ICIs是一种重要的免疫细胞，可以帮助保护身体免受感染和癌症。最著名的抗体是针对CTLA-4、PD-L1和PD-1的抗体。然而，尽管免疫疗法在某些恶性肿瘤的治疗中取得了令人鼓舞的结果，但大多数癌症患者对ICIs治疗仍然反应不佳或没有反应，最明显的是肝癌患者。

图片：CC0公共域

因此，研究人员一直在努力寻找新的方法来提高免疫疗法的治疗效率，特别是通过结合多种疗法。目前，许多联合疗法正在进行临床试验，但没有临床前数据或明确的理由来证明联合疗法的可信度。最近，在国际杂志《国际肝病》发表的题为“通过协同免疫增强PD-L1抗体对转移性肝癌的治疗效率”的研究报告中，来自加州大学和其他机构的科学家发现，通过使用一种被称为聚酰亚胺的合成dsRNA分子来串联增强肝脏的先天免疫，肝癌可以对一种被称为抗PD-L1的免疫检查点抑制剂产生高度反应。

冯研究员说，在开发肝癌免疫疗法时，我们必须牢记两个问题。一般来说，肿瘤微环境的特点是免疫抑制，否则肿瘤不会生长；另一个复杂的方面是肝脏是一个独特的免疫耐受器官，它会不断暴露于从食物中获得的外来物质。因此，成功的免疫治疗必须依靠克服肝脏的免疫耐受，破坏肿瘤微环境中的免疫逃逸机制。为了解决这些问题，研究人员开发了两种小鼠肿瘤模型，一种是皮下肿瘤生长模型，另一种是肝脏肿瘤生长模型。这两种类型的肿瘤都来自同一个结直肠癌细胞系，这可以帮助研究人员具体研究不同肿瘤微环境的作用。

研究人员使用抗PD-L1抗体、聚酰亚胺分子或它们的组合来比较皮下和肝脏肿瘤对相同疗法的反应。结果表明，聚酰亚胺或抗PD-L1单药治疗能有效抑制皮下肿瘤的生长，这与以往的研究报告一致。目前，还没有单一的单一疗法能对小鼠肝脏内生长的肿瘤产生明显的治疗效果。研究人员发现，两种制剂联合使用可能在抑制肝脏肿瘤方面表现出明显的协同作用，甚至优于皮下肿瘤。研究人员发现，这主要是由于有效提高了肝脏中细胞毒性CD8 T细胞亚群的活性，通过聚肌胞激活先天免疫细胞，用抗PD-L1抗体阻断T淋巴细胞的抑制途径。

图片：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34860431/

冯研究员表示，目前我们还不清楚这种组合协同作用背后的详细分子和细胞学机制，之所以让我们非常兴奋，是因为这些研究数据提示，只要能找到克服免疫抑制肝脏环境的方法，肝癌可能对免疫治疗产生应答的可能性；此外，肝癌患者也可以从免疫治疗中受益，这可能对患者非常重要。

研究人员指出，该研究也为免疫治疗研究提出了关于皮下肿瘤模型的警示，可用于癌症免疫治疗研究的开创性工作，目前仍是癌症免疫学研究中经常使用的动物模型。然而，这项研究的结果表明，皮下肿瘤模型在分析肝脏肿瘤独特的微环境方面的价值可能非常有限。

综上所述，本研究结果表明，肝癌对PD-L1治疗反应不佳主要是由于肝脏免疫耐受的独特微环境所致，与肿瘤的起源和类型无关。组合免疫疗法的成功依赖于各种先天和适应性免疫细胞活性的协同抑制或激活。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

冰心，杨，潘一沙吴，等.肝病(2021).DOI:10.1002/hep.32266

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