艾法诺是一种天然化合物 通过靶向血管内皮生长因子受体2和COX2来抑制血管生成

来源：原创网站2021-12-15 13:22

病理性新生血管是癌症和多种疾病的标志。越来越多的证据支持抗血管生成治疗可以消除肿瘤血管生成，从而实现更长的无病生存期的观点。

病理性新生血管是癌症和多种疾病的标志。越来越多的证据支持抗血管生成治疗可以消除血管生成，从而实现更长的无病生存期的观点。虽然生长因子及其受体是血管生成的主要驱动力，但也应考虑其他调节因子的参与，如环氧化酶-2(COX2)，尤其是在控制受体酪氨酸激酶(RTK)治疗的耐药性方面。因此，使用不同的抑制剂和开发多靶点药物可能是克服血管生成的理想而实用的方法。

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植物富含化合物，具有许多生物功能。(土茯苓

根茎(SGR)的抗炎和抗炎作用已被广泛研究，但其对血管生成的作用尚未见报道。在这里，作者发现SGR抑制原代人脐静脉内皮细胞的增殖和迁移。重要的是，在成管实验中，sgr抑制基础血管生成和生长因子刺激的血管生成，并且这种作用是剂量依赖性的。

我们观察了人脐静脉内皮细胞对阿法诺的有效摄取。阿法诺以剂量依赖的方式抑制生长因子尤其是血管内皮生长因子诱导的人脐静脉内皮细胞的管状形成。与其他已知的抗血管生成化合物如白藜芦醇、柚皮素和山奈酚相比，艾法诺具有更强的抑制血管内皮生长因子诱导的血管生成的活性。

此外，鸡胚绒毛尿囊膜实验、小鼠主动脉环实验、血管荧光转基因斑马鱼模型和Matrigel Plug实验四种血管生成模型的结果证实了埃维诺体内外系统的抗血管生成能力。

Aiphanol可抑制COX1/2活性，4但其机制和生物学意义仍不清楚。我们证实了埃维诺对环氧化酶2(IC50=2.7 m)的拮抗活性。微尺度热电泳显示apanol-COX 2与apanol-COX 2直接结合，解离常数(Kd)为36.6kgM，结构模拟显示阿非酮与COX2的催化结构域结合。在苯基丙烷单元和二氧六环桥的驱动下，Aiphanol可能通过占据底物结合口袋来抑制COX2的活性。

通过对201种疾病相关激酶的筛选，我们发现爱法诺显著抑制淋巴管生成相关激酶VEGFR3/FLT4、VEGFR2/KDR和VEGFR1/FLT1的活性。同时对其他RTK及其PI3KAKT和MAPK通路成员也有弱至中度抑制作用。

与血管内皮生长因子靶向抗体贝伐单抗不同，爱法诺不能阻止血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体2之间的相互作用。然而，艾法诺对人脐静脉内皮细胞的治疗以时间和剂量依赖的方式降低了血管内皮生长因子诱导的血管内皮生长因子受体2、碱性磷酸酶和细胞外信号调节激酶的磷酸化。

埃维诺通过双重阻断血管内皮生长因子受体2和COX2抑制血管生成机制示意图

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总之，作者证明了一种天然存在的芪木脂素——艾法酚，可以直接靶向抑制VEGFR2和COX2，从而阻止血管生成和生长。与二苯乙烯或木脂素的作用机制不同的是，爱泼尼松醇的结构特点是通过二苯乙烯单元、苯丙酰基和二氧六环桥的协同作用抑制血管生成，这与二苯乙烯或木脂素的作用机制不同。它通过二苯乙烯单元、苯丙酰基和二恶烷桥的协同作用抑制血管生成。

在抗血管生成治疗的动物模型中，分别抑制VEGFR2和COX2的药物组合被证明是有效的。虽然血管内皮生长因子受体2的抑制作用主要是艾法醇在体外的抗血管生成作用，但体内伴随的抑制COX2可能通过降低前列腺素E2和血管内皮生长因子的水平来重塑血管生成促进微环境。我们的研究支持阿法诺作为一种潜在的抗血管生成先导化合物用于癌症治疗。(100yiyao.com)

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