李洪亮教授的团队开发了一种全新的非酒精性脂肪性肝炎治疗药物

来源：中国评论网2021-12-16 16:04

非酒精性脂肪肝是目前最常见的肝病，全球有近20亿人，且发病率呈快速上升趋势。我国非酒精性脂肪性肝病患病率已超过30%，成为重大公共卫生问题和严重的社会医疗负担。脂肪肝也是许多心血管疾病、代谢性疾病和肿瘤的重要危险因素。一旦发展为非酒精性脂肪性肝炎(以下简称“脂肪性肝炎”)，将显著增加肝硬化、肝癌、肝衰竭等肝脏疾病的风险。据统计，脂肪性肝炎患者在10-15年内有肝硬化。

非酒精性脂肪肝是目前最常见的肝病，全球有近20亿人，且发病率呈快速上升趋势。我国非酒精性脂肪性肝病患病率已超过30%，成为重大公共卫生问题和严重的社会医疗负担。脂肪肝也是许多心血管疾病、代谢性疾病等的重要危险因素。一旦发展为非酒精性脂肪性肝炎(以下简称“脂肪性肝炎”)，将显著增加肝硬化、肝衰竭等肝脏疾病的风险。据统计，脂肪性肝炎患者10-15年内发生肝硬化的概率高达15%-25%。因此，脂肪性肝炎药物的临床需求迫切，预计2030年其全球市场规模将达到350亿美元。

鉴于脂肪性肝炎的疾病基数巨大、健康危害严重、临床需求旺盛，全球制药公司如、吉利、诺和诺德等。都加快了该领域新药研发的布局。目前，世界上有800多项治疗脂肪性肝炎的药物试验，但没有一项被美国美国食品药品监督管理局批准用于临床。

乙酰辅酶a羧化酶(ACC)是目前最有潜力的脂肪性肝炎治疗靶点，其抑制剂可明显改善脂肪肝、炎症和纤维化。然而，现有的ACC抑制剂会引起严重的血脂升高副作用，极大地阻碍了其临床应用。

武汉大学李洪亮教授近十年来一直致力于脂肪性肝炎等重大临床问题的研究。2021年12月15日，李洪亮教授的团队在国际顶级期刊《科学 转化医学》(Science Translational Medicine)上发表了两篇论文，题为“多组学研究识别非酒精性脂肪性肝炎的种间保守驱动因子”和“靶向alox 12-A cc1 amli的小分子”。o对小鼠和猕猴的非酒精性脂肪性肝炎进行评级”。这是《科学 转化医学》以来第一次同一研究团队的两篇文章同时背靠背发表。

本研究揭示了脂肪性肝炎发生发展的核心机制，发现12-脂氧合酶(ALOX12)是脂肪性肝炎的关键靶点，而ALOX12可以直接靶向ACC1，特异性、精准地调控ACC1的溶酶体降解途径。根据这一发现，李洪亮教授的团队开发了一种全新的疫苗，能够准确靶向ALOX12-ACC1蛋白的相互作用，促进ACC1蛋白的降解，显著抑制脂肪性肝炎的发展。ALOX12抑制剂治疗效果显著，更重要的是不会引起高血脂等副作用。该研究突破了靶向ACC的副作用，解决了靶向ACC治疗脂肪肝炎症的困境，为ACC抑制剂的开发提供了重要的理论依据，为靶向ACC治疗脂肪肝炎症提出了可行的方向。

A.抑制ALOX12和ACC1蛋白相互作用的IMA-1的结构图；图b . IMA-1对脂肪肝炎症的影响(红色染色区域代表肝纤维化程度)

近年来，李洪亮教授团队围绕ALOX12开展了一系列研究，发现ALOX12是肝脏和心脏缺血再灌注损伤的核心驱动因子，明显加重器官炎症和损伤程度。开发了一种小分子抑制剂，充分证明了靶向ALOX12的小分子药物在治疗小鼠、猪和猴子器官损伤中的安全性和有效性。相关研究发表在《自然医学》杂志上。2018;2:73-83)和Cell Metabi

ALOX12系列研究工作是李洪亮教授团队近十年重要代表性研究成果的缩影。李洪亮教授团队一直专注于心血管代谢性疾病的发病机制、药物治疗靶点研究和药物研发，系统揭示了心力衰竭、缺血再灌注损伤和非酒精性脂肪性肝炎等心血管代谢性疾病的发病机制。200多篇相关研究论文(100多篇论文>10)发表于国际著名期刊如Nat Med、Sci Transl Med、Cell Metab、Circulation、Hepatology、J . Hepatology、Nat Commun、PNAS、高血压等。为脂肪肝等临床高危心血管疾病的防治提供了重要的理论依据。

据了解，《科学 转化医学》杂志是国际知名期刊《科学》 (Science)最重要的子刊，最新17.956。该杂志致力于研究世界转化医学领域的重大问题。本杂志发表的原创研究是疾病预防或治疗的重大突破，填补了与应用科学(100医学网生物)融合的空白

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