《自然》分问题:年轻人血液里确实有一个老密码！科学家首次发现 与年龄相关的细胞外小泡变化可以导致衰老干细胞中的长寿蛋白

来源：奇点蛋糕2021-12-22 08:39

还记得几年前，“换血逆转衰老”的消息真的火了一阵子，甚至开展了输血抗衰老的临床试验。然而，在一些科学家看来，事情大概没有那么简单。换血可能是一种“麻烦且无效”的逆转衰老的方式。了解现象背后的机理是解决问题的基础。在最近一期的《自然衰老》杂志上，匹兹堡大学的研究人员发表了他们的最新发现。结果表明，在肌肉老化方面，年轻血液的输入可以带来显著的差异。

还记得几年前，“换血逆转衰老”的消息真的火了一阵子，甚至还进行了输血抗衰老。然而，在一些科学家看来，事情大概没有那么简单。换血可能是一种“麻烦且无效”的逆转衰老的方式。了解现象背后的机理是解决问题的基础。

在最近的杂志《自然衰老》中，匹兹堡大学的研究人员发表了他们的最新发现。结果表明，在肌肉衰老方面，年轻血液输注引起的衰老逆转是由血液中携带“长寿蛋白”Klotho的细胞外小泡介导的。本研究首次表明，细胞外小泡的年龄相关变化会导致衰老过程中Klotho耗竭。

为什么要做这个研究？通信作者Fabrisia Ambrosio博士说，这项研究的结果有助于该领域的科学家了解肌肉随年龄增长而老化的机制，以及肌肉再生应该向哪个方向发展。此外，我们可以考虑继续探索细胞外小泡作为逆转肌肉衰老的治疗方法的潜力[2]。

先前的研究发现，使用年轻小鼠的血清培养衰老小鼠的肌肉可以提高肌源性潜能[3，4]。这一次，研究人员在实验中复制了这一结果。同时，共培养后，衰老肌肉后代的MyoD和肌间线蛋白水平也有所升高。这两种分子分别是肌生成和肌特异性中间纤维的主要调节因子。此外，Pax7水平下降，这是肌肉谱系扩张的必要变化。

年轻血清还增加衰老肌肉的耗氧量，改善其线粒体超微结构，增加线粒体膜中磷脂——心磷脂的水平，对维持线粒体膜的完整性和调节氧化磷酸化起关键作用。

血清中的分子影响线粒体和受体细胞的机制通常与膜封闭的旁分泌因子或细胞外小泡(EV)的转运有关。研究人员发现，通过免疫荧光和活细胞呼吸测试耗尽EV的年轻和衰老小鼠的血清后，所有先前的变化都消失了，EV被分离并补充到血清后，“年轻的变化”又回来了。

在衰老的老鼠受到骨骼损伤后，研究人员通过尾静脉将年轻老鼠的血清注入老鼠体内。3天后，EV依赖性MyoD增加，11天后，骨骼肌再生和功能恢复明显增强。同样，没有EV，注射幼鼠血清也不会有上述效果。

这说明血液循环中的EV可以募集到受伤部位，参与骨骼肌的再生。

为什么年轻血清EV有这样的“魔力”？研究人员量化了EV的年龄相关变化及其对靶细胞反应的直接影响。他们发现，在正常情况下，EV和/或其携带的物质会被受体细胞内化，但这一过程会随着年龄的增长而中断。

研究人员分析了313个基因，这些基因的表达变化与EV的年龄相关变化有关。在这些重要的变化过程中，离子通道调节，尤其是钙离子和钾离子占主导地位。

与钙/钾通道活性、线粒体功能和衰老相关，研究人员想到了他们发现的长寿蛋白Klotho，一些研究表明Klotho对于维持肌肉的线粒体功能和骨骼肌的再生能力是必要的[6-8]。

衰老小鼠肌肉中Klotho mRNA的拷贝数少于年轻小鼠，这导致Klotho蛋白的水平低于年轻小鼠。实验表明，年轻EV补充衰老细胞后，Klotho蛋白水平升高。通过基因敲除构建Klotho缺陷(Kl-/-)小鼠后，补充年轻EV仍可提高小鼠体内Klotho蛋白水平。

研究人员从Klotho产生正常(Kl/)的小鼠和Klotho产生受损(Kl /-)的小鼠中分离出EV，分别与年龄和性别匹配，Kl /-小鼠EV中Klotho mRNA水平显著下降。

当衰老小鼠补充Kl /-和Kl/-衍生的EV时，与Kl/-组相比，大肌纤维的数量(>;Kl /-组> 600m2)明显减少，纤维化程度高，强度恢复差。同时，线粒体标志物琥珀酸脱氢酶亚单位A的水平也较低。这表明EV携带的Klotho mRNA促进了功能性骨骼肌再生。

总的来说，这项研究表明，随着年龄的增长，EV中的Klotho蛋白逐渐耗尽，从而导致肌肉老化。补充年轻EV可能成为肌肉再生和肌肉损伤修复的新疗法。

安布罗西奥博士透露，下一步，他们的目标是开发基于EV的新技术，探索是否有可能通过运动等非侵入性方法提高衰老肌肉组织中Klotho蛋白水平，从而改善肌肉健康。(100yiyao.com)

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