中国三个癌症中心的数据显示 三级淋巴结构是预后的潜在存量

来源：奇点蛋糕2021-12-22 08:36

肝癌是全球第六大常见癌症，也是全球第三大癌症死亡原因。世界上大约45%的肝癌来自中国。肝内胆管癌是仅次于肝细胞癌的第二大原发性肝脏肿瘤(约10%-15%)。iCCA的治疗非常有限，手术治疗是iCCA唯一潜在的治疗方法。但术后iCCA复发率高，且iCCA异质性强，需要个体化治疗，因此有必要明确ICc。

肝癌是全球第六大常见癌症，也是全球第三大癌症死亡原因。世界上大约45%的肝癌来自中国。肝内胆管癌是第二大原发性肝脏(约10%-15%)，仅次于肝细胞。

iCCA的治疗非常有限，手术治疗是iCCA唯一潜在的治疗方法。但术后iCCA复发率高，且iCCA具有异质性，需要个体化治疗，因此明确iCCA的预后因素具有重要价值。

目前，iCCA的预后主要以TNM分期(AJCC第8版)为主，但TNM分期预测预后的能力，即C指数，仅为0.6左右。有哪些新的手段可以更好地预测iCCA的预后，指导治疗？

三淋巴结构是在非淋巴组织中形成的异位淋巴结构。其结构和功能与淋巴结相似，存在于肿瘤组织和邻近组织中。TLS在肿瘤中以不同的成熟状态存在。作为TLS抗免疫反应的一个重要特征，许多研究表明，TLS对胰腺癌、肝细胞等患者的预后有很好的预测价值。TLS和iCCA会碰撞出怎样的火花？

最近，一项关于TLS预测iCCA预后的研究发表在胃肠癌和肝癌的顶级期刊之一《国际肝病杂志》上。本研究是由中国科学家复旦大学附属中山医院高强教授、中山大学疾病预防控制中心蔡教授和华西医院教授共同完成的多中心回顾性研究。研究根据TLSs的分布和丰度对iCCA患者进行分组，对预后有很好的预测能力，C指数可达0.73。

本研究由中国东部、南部和西部的三个癌症中心联合完成，共纳入962例iCCA术后患者。复旦大学附属中山医院iCCA患者分为发现队列D组(D组)、内验证组V1(V1组)、外验证组中山大学疾病预防控制中心V2(V2组)、华西医院V3组(V3组)。通过K-M分析和COX回归，定量分析不同解剖亚区的TLS，与总生存期(OS)相关，并通过多重免疫组化(mIHC)分析TLS的组成。

本研究中的所有患者都接受了根治性切除术，病理证实为iCCA。在随访之前和期间没有使用靶向和免疫疗法。为研究全视野数字切片扫描病理he切片的应用，为了观察TLS的分布和数量，将TLS分布分为肿瘤内(T)区、浸润边缘(IM)、距肿瘤两侧500m内宽及周围(P)区。由于肠易激综合征区域的张力腿平台分布与患者预后无关，因此排除肠易激综合征区域。

不同地区的TLS存在异质性，因此建立了TLS评分系统对其特征进行量化。T区(T分)分为四类：0分无TLS1分钟有1-2个TLS；2分3 TSL；3个TSL地段；P (P评分):0分无明显TSL结构；1位于P区& lt50%;P区2分>；50%;3个点覆盖整个P区，相互融合。

高T分与OS延长显著相关，高P分与OS降低相关。可见，P评分与各组预后不良有关，但T值对V2组和V3组OS的影响不太显著。

评估D组TLS的成熟度，发现P区TLS以Agg(淋巴聚集)为主，T区TLS以Fol-(淋巴滤泡无生发中心)和Fol-(淋巴滤泡有生发中心)为主，FOL-iCCA预后明显优于Agg-iCCA。在FOL-iCCA中，Fol-组和Fol-组之间无显著性差异。

研究人员还发现，T评分与肿瘤坏死、肿瘤大小和微血管侵犯呈负相关，而P评分与淋巴结转移、血清-GT和CA19-9水平呈正相关。研究中还发现IDH2突变似乎与P评分相关(P=0.002)，但由于研究中IDH2突变病例较少(n=11)，需要进一步研究。T和P评分的相反预后价值和不同的临床病理相关性表明肿瘤和周围肿瘤的TLS有本质的区别。

TLS的组成会因为亚解剖结构的不同而不同吗？用多重免疫组织化学方法分析TLS的组成。与P区相比，T区的Tfh细胞和Treg细胞显著增高。这里的Treg细胞就像是我们身体里的叛徒，细胞的数量会增加P分，也就是说降低iCCA的OS。

总之，T评分可以反映肿瘤内成熟TLS产生抗肿瘤免疫反应的强度，而P评分可以反映体内免疫抑制水平。

最后，本研究通过T评分和P评分的结合将患者分为四个免疫类别：第四组患者主要为T区TLS，第一组患者为P区TLS，第二组患者为P区TLS > T；T区，第三组患者为T区TLS >患者；p区。

不同组间OS差异较大，其中组预后最好，组预后最差。D组、V1组、V2组和V3组IV组的5年生存率分别为66.8%、47.5%、91.7%和72.7%。D组、V1组、V2组和V3组的5年生存率分别为3.4%、0.0%、7.6%和15.6%。

D组、V1组、V2组、V3组该评分系统C指数分别为0.73、0.71、0.70、0.73，均高于TNM分期系统。D组、V1、V2和V3分别为0.63、0.58、0.61和0.58。在多变量cox回归分析中，我们还可以看到，在四个队列中，免疫类别和坏死是影响OS的独立危险因素，本研究对iCCA患者的预后有很好的预测和指导意义。