《科学》子问题:放疗 没有太多“精华”！

来源：奇点蛋糕2021-12-28 08:17

恶性肿瘤最难治愈的原因在于其全身转移，尤其是脑转移，可引起神经功能障碍，降低患者的生活质量和生存率。对于脑转移瘤患者，放疗是最重要的临床治疗手段。为了减少对神经功能的副作用，放疗应尽可能局限于局部病灶，因此需要使用辅助药物来增强局部放疗的效果，提高患者对放疗的敏感性。然而，由于大脑特殊的解剖结构，血脑屏障是存在的。

恶性肿瘤最难治愈的原因在于其全身转移，尤其是脑转移，可引起神经功能障碍，降低患者的生活质量和生存率。

对于脑转移瘤患者，放疗是最重要的临床治疗手段。为了减少对神经功能的副作用，放疗应尽可能局限于局部病灶，因此需要使用辅助药物来增强局部放疗的效果，提高患者对放疗的敏感性。

但由于大脑特殊的解剖结构，血脑屏障的存在阻碍了大部分药物向大脑的渗透，限制了其对放疗的辅助作用。

因此，寻找能穿透血脑屏障、副作用低的放射增敏药物在恶性脑转移瘤的治疗中显得尤为重要。

近日，美国康奈尔大学医学院的Leandro Cerchietti团队和阿根廷布宜诺斯艾利斯大学Angel Roffo癌症研究所的Alfredo Navigante团队在《科学进展》杂志上联合发表了一项研究成果。

他们发现左旋精氨酸可以用作治疗脑转移的放射辅助药物。脑转移瘤患者放疗前口服左旋精氨酸可显著增强其对放疗的敏感性，抑制脑转移瘤的生长。

此外，他们还揭示了L-精氨酸增强肿瘤放疗敏感性的分子机制依赖于NOS2酶的活性。补充L-精氨酸可在NOS2的作用下产生更多NO，导致肿瘤细胞过氧亚硝酸盐水平升高，糖酵解和TCA过程下调，细胞DNA损伤加重，DNA损伤修复过程受到抑制，导致细胞死亡[3]。

一氧化氮(NO)作为调节血管功能的小分子，也被证明在细胞存活中起着不可或缺的作用[4]。

基于这一特点，研究人员希望利用药物限制NO的产生，提高脑转移患者放疗的敏感性。但实际上这种方法的治疗效果并不明显，因为药物很难穿透血脑屏障，而且有很大的副作用[2]。

既然限制肿瘤内NO的效果不理想，给予超过其耐受水平的过量NO，是否增强了放疗的效果？

多种肿瘤动物模型研究和临床实验发现，高水平的NO确实可以增加肿瘤细胞对放疗的敏感性，可能是因为NO增加了低氧环境下的血流量，限制了氧的消耗[5]。

此外，有研究表明，L-精氨酸可以依靠NOS2的活性增加NO生成[6，7]，缓解内皮功能障碍和性线粒体疾病的症状，避免NO减少供体药物的副作用。同时，左旋精氨酸也可以通过血脑屏障发挥作用。

因此，Leandro Cerchietti团队认为，L-精氨酸在治疗脑转移瘤方面具有巨大的潜在临床应用价值。

在42名非小细胞肺癌(40%)、TNBC(19%)和其他实体瘤(41%)脑转移患者的队列中，Leandro Cerchietti的团队检测到NOS2在原发性和脑转移中的高表达。

研究人员要求其中五名患者口服单剂量10克左旋精氨酸，发现患者耐受性良好，血液中左旋精氨酸水平显著升高。随后，研究人员将脑中乳酸的浓度作为患者对放疗耐受性的生物学指标，发现口服L-精氨酸可显著降低脑转移瘤中乳酸的合成水平。

然后，研究人员将63名不能切除的脑转移患者随机分成两组

在四年的随访中，研究人员发现L-精氨酸显著提高了脑转移瘤对放疗的敏感性和治疗效果，患者脑转移瘤的进展明显受到抑制，体积明显缩小。这说明在临床治疗中口服左旋精氨酸可以有效提高BM患者对放疗的敏感性。

随后，在小鼠TNBC肿瘤模型、TNBC细胞系和TNBC-BM衍生肿瘤细胞系中，研究人员探索了左旋精氨酸影响脑转移瘤细胞代谢和生长的机制。

Cerchietti团队对L-精氨酸治疗小鼠肿瘤的非靶向代谢组学分析发现，在细胞糖酵解过程中，甘油醛-3-磷酸脱氢酶下游代谢产物含量显著降低，糖酵解过程和TCA循环受到抑制，乳酸合成减少，最终限制了ATP相关能量的产生。

这一过程依赖于NOS2酶将L-精氨酸转化为NO的活性，NOS2抑制剂可以逆转L-精氨酸对糖酵解和TCA循环的能量代谢调节。

Cerchietti和他的同事认为，L-精氨酸对能量代谢的影响是由于NO增加细胞中过氧亚硝酸盐的水平，促进GAPDH的硝化修饰，从而抑制其酶活性和代谢过程。

但他们发现，随着L-精氨酸处理时间的增加，细胞内ATP水平在早期受到抑制，后期逐渐恢复。虽然仍低于未治疗组，但左旋精氨酸治疗没有导致细胞死亡。

那么细胞死亡的关键原因是什么呢？

在代谢组学分析中，Cerchietti的团队发现，用L-精氨酸处理的细胞NAD水平被显著抑制，这可能会进一步导致GAPDH的硝化，但这也表明了DNA损伤修复酶PARP的激活，该酶利用NAD作为损伤修复的底物。

因此，他们进行了“彗星试验”来评估脱氧核糖核酸损伤，发现TNBC细胞系和骨髓来源的细胞系的左旋精氨酸处理增加了它们的脱氧核糖核酸损伤，特别是氧化应激损伤。抑制PARP活化可以在一定程度上恢复细胞NAD水平。

用左旋精氨酸处理的细胞显示出更多的脱氧核糖核酸损伤。DNA修复能力会受到影响吗？