自然:揭示人类微生物对抗糖尿病药物阿卡波糖耐受性的分子机制

来源：原创网站2021-12-29 23:51

普林斯顿大学和其他机构的科学家发现，口腔和肠道中的一些细菌可以灭活阿卡波糖，并潜在地影响该药物的临床表现及其对人类微生物组中细菌成员的影响。

2021年12月29日/100医学网bion/-阿卡波糖是一种常用的抗糖尿病药物，可以通过抑制分解复杂碳水化合物的酶来帮助控制身体的血糖水平。近日，在国际期刊《自然》(Nature)发表的题为《人体微生物群编码抗糖尿病药物阿卡波糖的耐药性》的研究报告中，普林斯顿大学等机构的科学家发现，口腔和肠道中的一些细菌可以使阿卡波糖失活，并潜在地影响药物的临床表现及其对人体微生物群中细菌成员的影响。

科学家揭示了人类微生物对抗糖尿病药物阿卡波糖耐受的分子机制。

图片：普林斯顿大学的凯特琳塞维克。

研究员穆罕默德多尼亚说，如今，大量研究发现，人体的微生物群会影响健康、疾病和对各种治疗干预的反应。然而，如何在分子和机制水平上确定这种影响仍然相对罕见，这正是研究人员在这项研究中需要做的。起初，研究人员从土壤中的细菌中分离出阿卡波糖。这些细菌可以分泌阿卡波糖来抑制环境中其他类型细菌的生长，从而赋予它们竞争优势。天然细菌版本和药物阿卡波糖可以抑制a-葡萄糖苷酶的功能，a-葡萄糖苷酶是一种由人类和细菌表达的酶，可以将复杂的糖分解成可以代谢成能量的形式。

然而，产生阿卡波糖的细菌也表达灭活阿卡波糖的解毒剂。这种解毒剂实际上是一种叫做阿卡波糖激酶的酶，可以修饰阿卡波糖并使其失活。研究人员推测，这种灭活阿卡波糖的能力可能不是土壤中细菌独有的，但也可能被人体微生物群落中的细菌所利用。因此，研究人员搜索了人类微生物组中的脱氧核糖核酸序列，以确定可以预测阿卡波糖失活的酶。最后，他们找出了70个潜在的相关基因。为了探索这些被鉴定的基因发挥的关键作用，研究人员合成了选定基因子集中的DNA序列，并纯化了九种酶。进一步的研究结果表明，除了一种试验酶之外，所有酶都具有与阿卡波糖激酶相似的功能，并能阻断试管中阿卡波糖的活性。

当编码这些新发现的酶的最常见基因被添加到通常缺乏阿卡波糖灭活酶的口腔细菌中时，这种细菌会对阿卡波糖的作用产生一些抗性。研究人员在实验室使用X射线结晶学揭示了这种新发现的酶如何与阿卡波糖相互作用，以及它在结构上如何与土壤细菌中的阿卡波糖激酶相似。研究人员称这个新发现的人类微生物组蛋白家族为“微生物来源的阿卡波糖激酶”(或马克斯，微生物来源的阿卡波糖激酶)。

表达马克斯的细菌似乎对阿卡波糖有耐受性。研究人员说，马克斯在人体消化道中有丰富的细菌，它存在于三个主要类别或类别的口腔和肠道菌群中。所有这些细菌在世界各地的人类群体中都很常见，这表明许多人可能携带这种可以中和重要抗糖尿病药物的细菌。多尼亚说这对我们来说似乎没有意义。既然这些个体中的大多数都没有接触过这种药物，为什么生活在健康人体中的细菌会有阿卡波糖抗性的特殊机制呢？

图片：https://www.nature.com/articles/s41586-021-04091-0

在研究这个问题时，研究人员在人类微生物组中发现了至少一个细菌群落，它可能会产生一种类似阿卡波糖的化合物。相关研究结果表明，灭活阿卡波糖的能力可能是由于微生物组中细菌之间的竞争。为了进一步探索马克斯是否会影响阿卡波糖治疗糖尿病患者的疗效，研究人员完成了一项人类临床试验，以揭示饮食、肠道菌群和二型糖尿病之间的关系。幸运的是，在这项临床试验中，研究人员招募了一组接受阿卡波糖治疗但没有采取任何其他额外措施的人。这可能是一个理想的数据集，有助于揭示马克斯对阿卡波糖治疗的潜在影响。

赵研究员说，在重新分析了这项研究的数据后，我们发现，在肠道微生物组中有能力通过研究人员发现的激酶灭活阿卡波糖的患者群体可能比在肠道微生物组中没有这种能力的患者从药物中获益更少。虽然患者人数少，但这一发现的影响应该仔细解释。然而，它仍然表明，人类微生物群和一种重要的临床药物之间可能存在意想不到的相互作用机制。未来，研究人员需要进行大规模临床试验，以确定微生物组中马克斯的存在如何影响阿卡波糖抵抗糖尿病的性能。

研究人员很早就知道，细菌利用阿卡波糖来争夺土壤中的碳水化合物，所以人类可以借用阿卡波糖来治疗人类糖尿病。在这份研究报告中，研究人员发现，细菌似乎也能够与人体内的阿卡波糖样分子竞争，这将导致对这种药物的一种非常特殊的耐药机制在人类微生物组成员中广泛传播。这种机制可能会意外地影响糖尿病患者对这种药物的反应，以及它如何影响微生物组。这个复杂的故事揭示了许多问题的存在，而不是答案，所以研究人员希望继续深入研究，找出分子细节。

研究人员巴拉契奇博士说，我认为这项研究只是表明人类微生物组是一个如此有趣的研究领域。当然，关于细菌如何与其他细菌相互作用，我们还有很多知识。总之，这项研究的结果提供了一个微生物对非抗生素药物普遍耐药的例子。同时，这也表明阿卡波糖耐受性可能已经在人类微生物群中传播，并且可以用作针对由密切相关的分子产生的潜在内源性制造商的防御策略。(100yiyao.com 100医疗网)