国家通信:科学家已经确定了一个潜在的目标 有望帮助开发新的结核病疗法

来源：原创网站2021-12-30 11:36

来自韦尔科姆医学院等机构的科学家通过研究发现，结核分枝杆菌可能有一个意想不到的弱点，未来有可能开发针对这一弱点的结核病药物。

2021年12月30日/100医学网bion/-人体病原体结核分枝杆菌依靠宿主生物的脂肪酸作为碳源。然而，脂肪酸的-氧化是由多余的酶介导的，这可能会阻碍针对这一途径的抗结核药物的开发。近日，在国际期刊《自然通讯》(Nature Communications)发表的题为《结核分枝杆菌体外和感染过程中的多重酰基辅酶a脱氢酶缺陷杀人》的研究报告中，来自韦尔科姆医学院等机构的科学家通过研究发现，结核分枝杆菌可能存在一个意想不到的弱点，未来有可能开发针对这一弱点的结核病药物。

结核分枝杆菌的扫描电镜照片。

图片：NIAID

在这篇文章中，研究人员研究了一种从未被深入研究过的结核分枝杆菌酶所发挥的关键作用，发现这种酶对结核分枝杆菌分解有效脂肪酸以提供生长和生存所需的能量和分子成分非常重要。仅仅去除这种叫做EtfDMtb的酶就可能使结核分枝杆菌无法继续感染小鼠。Sabine Ehrt教授说，这种酶是一种非常有吸引力的结核病药物靶点，沉默其表达不仅可以饿死细菌，还会对它们产生额外的毒性作用。

这一发现源于Tiago Beites博士的观察，他在分析结核分枝杆菌的蛋白质功能时，注意到这两种蛋白质与人体代谢酶ETF-和ETF-非常相似，ETF-和ETF-参与脂肪酸代谢，它们的突变也会引起代谢性疾病。经过深入研究，研究人员最终发现了两种结核分枝杆菌蛋白，分别命名为EtfAMtb和EtfBMtb。它们可以共同作用形成一种酶，并与另一种结核分枝杆菌酶(EtfDMtb)共同发挥类似的代谢功能，具体来说，称为脂肪酸氧化的分解相关过程。

虽然科学家认为结核分枝杆菌的脂肪酸代谢被许多多余的酶所覆盖，这可能使这一途径成为一个非常糟糕的药物靶点，但研究人员发现，它所揭示的三种成分的复合物对结核分枝杆菌的正常生长和存活非常重要，缺乏EtfDMtb的结核分枝杆菌突变体可能无法利用脂肪酸或相关胆固醇促进其生长，但也可能直接受到长链脂肪酸形成的伤害，无法在小鼠体内建立长期感染。这可能是一个很好的初步迹象，表明抑制这种酶有望成为治疗结核分枝杆菌的有效方法。

图片：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26941-1

即使在抗生素时代，结核分枝杆菌感染(结核病)仍然是一个重大的公共卫生问题。据估计，它偶尔会在任何时候感染近四分之一的人口，主要是在南亚和东南亚、中国和非洲，每年将造成约150万人死亡，这远远超过其他病原体造成的死亡人数(近两年新冠肺炎造成的死亡人数除外)。结核分枝杆菌一直以来都很难对付，因为它的生长速度极其缓慢，而且它可以避免宿主免疫系统的攻击。特别是在被称为巨噬细胞的大型免疫细胞中，巨噬细胞会吞噬结核分枝杆菌，但不会完全破坏它。用抗生素治疗结核分枝杆菌感染是可能的，但需要很长的治疗方案，但患者往往无法遵守这种漫长的治疗策略。

因为结核分枝杆菌的基因组中大约有4000个基因，它可能具有进化出对治疗的抵抗力的超强能力。多重耐药结核分枝杆菌菌株现已成为世界许多地区的重大公共卫生问题，因此科学家迫切需要开发新的药物，通过靶向结核分枝杆菌使用的新机制来杀死这种病原体。如今，支持靶向脂肪酸代谢的证据正在出现。去年，来自欧洲的科学家表示，一种名为二氧苯基吡啶吲哚的化合物可以通过抑制EtfDMtb酶来杀死结核分枝杆菌。现在本文的研究人员开始阐明EtfDMtb酶的功能，他们希望与欧洲研究人员合作，进一步检测这种化合物的特性。后来研究人员计划做更多的研究，以确定EtfDMtb或密切相关的酶是否可以成为靶向其他致病菌的良好药物靶点。

综上所述，本研究结果表明EtfBA和EtfD(与人EtfD无同源性)可能在结核分枝杆菌中发挥氧化作为电子传递黄素蛋白和氧化还原酶的作用，相关研究结果也支持该途径作为开发结核病药物治疗的潜在靶点。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

贝特斯，t，詹森，R.S，王，r .等。国家通信12，6593 (2021)。doi:10.1038/s 1467-021-26941-1

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