PLoS Biol:与帕金森病相关的LRRK2基因突变导致脑内铁定位错误

来源：原创网站2022-01-05 23:13

在一项新的研究中，美国国家衰老研究中心的马克库克森和他的同事发现，一种与帕金森病相关的常见基因突变会导致铁在活化的小胶质细胞中错位。这一结果可能有助于解释毒性铁在这种疾病的受影响大脑区域的积累，并为旨在纠正这种铁转运缺陷的疗法的发展提供基础。

2022年1月5日/Bion/-在一项新的研究中，美国国家衰老研究中心的马克库克森(Mark Cookson)和他的同事发现，一种与帕金森病相关的常见基因突变会驱使铁在激活的小胶质细胞中错位。这一结果可能有助于解释毒性铁在这种疾病的受影响大脑区域的积累，并为旨在纠正这种铁转运缺陷的疗法的发展提供基础。相关研究结果最近发表在《公共科学图书馆生物学》上，标题为“与帕金森病相关的LRRK2突变将Rab8a与受损溶酶体隔离，并调节转移蛋白介导的小胶质细胞铁摄取”。

LRRK2基因突变导致约5%的家族性帕金森病病例和1%的非家族性帕金森病病例。LRRK2是一种通过添加磷酸基团来调节其他蛋白质的激酶。已知致病突变会增加这种酶的激酶活性。LRRK2调节的靶点之一是蛋白Rab8a，它与Rab家族的许多其他蛋白一起，有助于控制各种细胞小泡(被膜包围的亚细胞区室)的运动或“运输”。Rab8a的功能之一是通过转铁蛋白受体调节铁进入细胞，并在转铁蛋白及其携带的铁释放后帮助受体循环回到细胞膜。

为了了解在帕金森病中发现的LRRK2突变可能如何影响这一过程，这些作者首先在含有LRRK2致病突变的小鼠星形胶质细胞中目视观察Rab8a的运动。他们发现这种突变型LRRK2负责将Rab8a从其在内吞循环室中的正常位置重新定向，并将其封闭在受损的溶酶体中。

携带G2019S突变的LRRK2在体内诱导炎症小胶质细胞铁蓄积。图片来自plos biology，2021，doi :10.1371/journal . pbio . 3001480。

Rab8a的这种错误定位对转铁蛋白受体有明显的影响：在含有正常LRRK2的细胞中，转铁蛋白受体分布在各种囊泡类型中。然而，在含有帕金森病突变体LRRK2的细胞中，转铁蛋白受体及其铁反而聚集在具有Rab8a和突变LRRK2的受损溶酶体中。在来源于具有致病性LRRK2突变的人细胞的活化小胶质细胞中也观察到了相同的Rab8a和转铁蛋白受体的错误定位。小胶质细胞是大脑炎症的关键驱动因素。最后，当携带相同帕金森病突变的小鼠暴露于促炎触发因子时，铁会在纹状体的小胶质细胞中积累，纹状体是控制运动的大脑区域，也是帕金森病中受影响最大的大脑部分之一。

库克森说，“我们的数据表明，与LRRK2突变相关的帕金森病发病机制中的一个关键步骤是该蛋白与Rab8a之间的相互作用及其随后对激活的小胶质细胞中铁的错误定位的影响。脑内铁沉积是帕金森病和其他神经退行性疾病的特征，其积累可能促进自由基的产生和线粒体的损伤，这两者被认为是该病级联反应的关键步骤。这些结果应该有助于我们理解阻断LRRK2作为帕金森病潜在治疗手段的意义。”

库克森补充道，“我们的研究证明，与LRRK2突变相关的帕金森病模型中的铁调节发生了变化。以前的数据表明，铁可以沉积在大脑中，我们现在将其与帕金森病的已知病因联系起来，这可能与新的治疗方法有关。”(100yiyao.com 100医疗网)

参考文献：

阿轧曼蒂奥斯马迈斯等人。PLoS Biology，2021，doi :10.1371/journal . pbio . 3001480

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