降糖药市场再次涌动 复星医药5500万元浪费了

近日，复星医药宣布，控股子公司江苏万邦靶向SGLT-2抑制剂王格列奈片处于一期临床试验阶段。近日，江苏万邦决定终止该新药的临床试验和后续开发。截至目前，总研发；d本新药项目投资约5523万元。

与此同时，恒瑞医药还宣布，1类化学品脯氨酸恒格列奈片获批上市，这也是目前国内首个获批的国产创新型SGLT2抑制剂。截至目前，恒瑞已投入约2.7亿元人民币用于研发；脯氨酸恒格列相关项目的费用。

然而，口服降糖药的市场显然不仅限于这两种作用。南京郑达天晴报称仿制三种类型生产的西他列汀二甲双胍缓释片近日进入行政审批阶段，预计近期获批上市。

在这个竞争激烈的降血糖领域，出现了怎样的澎湃风云？

　　千年消渴病，百年胰岛素

糖尿病在中医中一般分为“糖尿病”或“消渴”。相关症状描述可以通过2200年前马王堆汉墓出土的《五十二病方》进行实证检验。在下面的医书《黄帝内经》中，也有对“三多一少”糖尿病症状的描述。在西方，被称为“医学之父”的希波克拉底也记载了许多以大量排尿和消瘦为临床表现的病例。然而，直到18世纪，苏格兰医生威廉卡伦(William Cullen)才正式提出糖尿病应分为糖尿病性糖尿病和非糖尿病性糖尿病。也是从这个时候开始，关于糖尿病的科学研究逐渐开始。

然而，治疗糖尿病的第一代药物胰岛素的发现，却要等上一百年。1921年，加拿大医生万津和贝斯特在暑假期间利用麦克劳德教授的实验室成功提取了活性胰岛素。仅仅6个月后，胰岛素开始在临床上使用。1923年10月，万津和麦克劳德因“发现胰岛素”的历史性成就获得诺贝尔生理学或医学奖，这也是诺贝尔奖历史上最快的一次。

从那以后，胰岛素一直在迭代。第一代胰岛素主要来自猪、牛等家畜的胰腺。这些胰岛素容易激活人体的免疫反应，导致人体过敏。20世纪80年代，得益于基因工程中重组DNA技术的发展，第二代胰岛素——生物合成人胰岛素开始进入市场。20世纪末，人们开始深入研究胰岛素的结构和理化性质。科学家通过修饰胰岛素的肽链，获得了第三代胰岛素——胰岛素类似物。它们可以更好地模拟生理胰岛素的分泌，降低夜间低血糖的风险，对人体起到精细有效的作用。然而，由于胰岛素是一种生物大分子，不能通过肠道吸收，因此人们迫切需要开发口服降糖药。

　　千帆过尽，二甲双胍独领风骚

目前市场上口服降糖药种类繁多，其中二甲双胍是最耀眼的明星。作为与胰岛素同时诞生的产品，它的命运与胰岛素截然不同。二甲双胍来源于节节麦。1922年，有报道称二甲双胍是一种化学物质。七年后，在兔子身上发现了它的降血糖作用。但当时胰岛素方兴未艾，二甲双胍的作用被藏在雪中。二甲双胍于1957年首次用于临床，14年后才获准在加拿大上市，但近40年后才于1994年被FDA批准上市。如今，虽然二甲双胍的作用机制尚不明确，但它不仅是一线用药和药物组合中的基础药物，而且在长期临床使用中，在治疗脱发、抗衰老和减肥方面也有一系列潜在的新作用。根据PDB数据库查询，2020年样本医院市场二甲双胍和二甲双胍联合用药占口服降糖药总量的32.86%。

在二甲双胍被冻在雪地里的日子里，磺酰脲类和格列奈类胰岛素促泌剂这两种降血糖的新生力量悄然崛起。1942年，法国医生Janbon发现磺胺类药物可引起患者严重低血糖，这为磺脲类(SU)药物的结构研究打开了大门。1956年，两位德国教授Franke和Fuchs成功合成了治疗二型糖尿病的第一代磺脲类药物甲苯磺丁脲。随后的十年，磺脲类药物发展到第二代，格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲相继被发现，至今仍受到医生和患者的欢迎。磺脲类和格列奈类药物通过刺激胰岛细胞释放胰岛素发挥作用。

当上述三种药物在体内进行斗争时，拜耳将注意力转向了外部环境。1977年，拜耳研究人员从裸腹放线菌假四糖的次生代谢产物中发现阿卡波糖，其主要作用是通过抑制-葡萄糖苷酶来延缓淀粉类食物在肠道内分解为葡萄糖。但由于欧美国家淀粉类食品比例较低，拜耳不得不在以米粉为主食的东亚和东南亚地区大力推广。正因如此，阿卡波糖于1994年进入中国市场，直到1995年才被FDA批准上市。

在对抗糖尿病的世纪斗争中，人们发现胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)可以促进胰岛素的释放，于是他们开始研发GLP-1受体激动剂。2009年，利拉鲁肽和艾塞那肽等一系列胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物上市。另一方面，GLP-1在体内容易被二肽基肽酶-4降解。为了解决这一问题，2007年前后上市了西格列汀、维格列汀等DPP4抑制剂。

此前，恒瑞上市的复星放弃的SGLT2抑制剂是近年来备受关注的新型口服降糖药。它采取了一种新的方法，通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾脏的糖阈值，从而促进尿糖的排泄，达到降低血糖水平的效果。目前，除了恒瑞的亨格列奈外，全球上市的药物有8种，包括达帕利弗津、卡格列奈、恩格列奈、艾格列奈、索格列奈、伊格列奈、托格列奈、鲁格列奈。Dapagliflozin中更为大众熟知的故事，是2019年11月13日医保谈判中“灵魂讨价还价”的著名一幕。正是因为医保量大，在PDB样本医院的数据中，从Q1到2021年Q3，达帕利弗津单品已经占到口服降糖药总量的20.32%。Dapagliflozin中更为大众熟知的故事，是2019年11月13日医保谈判中“灵魂讨价还价”的著名一幕。

从这个角度来看，在如此拥挤的赛道上，复星医药及时止损并不是明智的选择，恒瑞2.7亿元的投资还能收回多久，我们拭目以待。

　　结语

现有的降糖药物和生活方式干预可以控制糖尿病，但仍不能治愈和逆转糖尿病。2021年10月，美国制药公司Vertex公布了干细胞治疗产品VX-880 1/2期临床试验中第一批1型糖尿病患者的数据。在治疗后的第90天，患者恢复了其胰岛素产量，并将每日胰岛素注射量减少了91%。

目前降血糖的手段越来越多样化，间充质干细胞治疗也给我们展示了根治糖尿病的希望。但在《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》中仍提出“医疗营养治疗和运动治疗是生活方式管理的核心，是控制高血糖的基本治疗措施，应贯穿糖尿病管理的全过程。”