自然:一种新化合物——丙内酯有望击败医院常见的多重耐药菌

2022年1月16日/Bion/-多年来，公共卫生专家一直在警告：人类共存的下一阶段将是一个黑暗的未来，新出现的菌株将使曾经强大的菌株变得无用。联合国最近预测，除非开发出新药，否则在未来十年，耐多药感染将迫使多达2400万人陷入极端贫困，到2050年每年造成1000万人死亡。

科学家特别担心一大群人在医院里传播。他们不仅可以避开青霉素、四环素等畅销药物，还可以避开长期以来一直是重要的最后选择的粘菌素。当粘菌素失效时，对于多药耐药感染患者往往没有有效的治疗方法。

现在，在一项新的研究中，美国洛克菲勒大学的研究人员报告了他们发现的一种化合物，这种化合物可以克服粘菌素耐药性。在动物实验中，这种潜力对危险的机会性病原体非常有效，如鲍曼不动杆菌(医疗机构中最常见的感染原因)。这一发现可能会导致开发一类新的抗生素来对抗对其他治疗无效的菌株。相关研究成果最近发表在《自然》杂志上，标题为“一种天然激发的抗生素，针对多药耐药病原体”。本文作者是洛克菲勒大学的肖恩布雷迪博士。

进化战争

长期以来，粘菌素在畜牧业中应用广泛，最近又在临床上得到应用。过度使用被认为会给细菌带来强大的进化压力，迫使它们发展新的特征来生存。因此，一些细菌物种获得了一种叫做mcr-1的新基因，这种基因可以逃避粘菌素的毒性，使它们对这种药物产生耐药性。

粘菌素的耐药性迅速蔓延，部分原因是mcr-1位于质粒上，而质粒是一种环状DNA，不属于细菌基因组，很容易从一个细菌细胞转移到另一个细菌细胞。该论文的第一作者、布雷迪实验室博士后王宗强说，“它从一个菌株跳到另一个菌株，或者从一个病人跳到另一个病人。”

王和他的同事们想知道是否有任何天然化合物可以用来对抗抗粘菌素的细菌。在自然界中，细菌不断争夺资源，并产生新的策略来击败邻近的菌株。事实上，粘菌素本身是由一种土壤细菌产生的，用于消灭竞争对手。如果对手通过获得mcr-1来抵抗粘菌素的攻击，那么一些微生物可能随后获得新的突变，从而产生新版本的粘菌素，可以杀死mcr-1阳性。

布雷迪说，“我们着手寻找可能在土壤中进化的天然化合物，以对抗自身的粘菌素耐药性。”

与粘菌素相似，但更好

布雷迪和他的研究团队使用了一种创新的方法来避免传统抗生素发现方法的局限性。他们没有在实验室培养细菌并寻找它们产生的化合物，而是在它们的脱氧核糖核酸中寻找相应的基因。

在筛选10，000多个基因组时，他们发现了35组基因，他们预测这些基因会产生类似粘菌素的结构。其中一个基因看起来特别有趣，因为它们包含的基因与产生粘菌素的基因有着充分的不同，这表明它们将产生具有不同功能的粘菌素版本。

拟采用的麦考内酯生物合成途径，图片来自Nature，2022，DOI :10.1038/S41586-021-04264-x

当进一步分析这些基因时，布雷迪的团队能够预测这种新版本的粘菌素的结构，他们将其命名为麦考菌素。然后，他们化学合成了这种以前从未见过的粘菌素，并在没有从天然来源提取的情况下产生了一种新的化合物。

在实验室实验中，已证明丙内酯对几种类型的粘菌素抗性细菌有效，包括具有固有耐药性的淋病奈瑟菌，其被疾病控制和预防中心(CDC)列为最高威胁。另一方面，粘菌素似乎一点作用都没有。

接下来，布雷迪的团队在感染了抗粘菌素鲍曼不动杆菌(另一种最高级别的威胁病原体)的小鼠身上测试了这种新化合物。注射优化的丙内酯的小鼠在24小时内完全清除了感染，而用粘菌素或安慰剂治疗的小鼠保持了至少与原始感染相同的量。

布雷迪说，“我们的研究结果表明，丙内酯可能会被开发成一种药物，用于处理一些最棘手的多药耐药病原体。”

在最近发表在《自然微生物学》杂志上的另一项研究中，布雷迪的实验室使用了类似的方法来探索不同种类的抗生素，即甲萘醌结合抗生素(MBA)。他们报告说，在小鼠中，他们发现的新MBA对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)有效，这是医疗机构中的另一种危险感染(Nature Microbiology，2021，Doi :10.1038/S41564-021-01013-8)。

王补充说，基于进化的基因组挖掘方法发现茂金属内酯也可以应用于其他耐药性问题。他说，“原则上，你可以在DNA中搜索任何已知因耐药菌株出现而无效的新版抗生素。”(100yiyao.com 100医疗网)