自然:大进步！据揭示 VLDLR和ApoER2是多种甲型病毒的细胞受体

2022年1月17日/Bion/-在一项新的研究中，来自哈佛医学院和德克萨斯大学的研究人员确定了至少三种蚊子、人类和动物共有的病毒相关细胞受体：VLDLR和ApoER2。此外，他们测试了一种诱饵分子，并在细胞和动物模型的一系列实验中发现该诱饵分子成功地预防了感染并减缓了疾病进展，这是开发针对这些具有疫情潜力的高致病性病毒的预防和治疗药物的重要的第一步。相关研究成果于2021年12月20日在线发表在《自然》杂志上，标题为“VLDLR和Apoer2是多种病毒的接收器”。

通信作者、哈佛医学院Bra Vatnik研究所微生物学助理教授乔纳森亚伯拉罕(Jonathan Abraham)表示，了解病毒生命周期的基本生物学特征对于找到预防疾病的方法非常重要，在疾病爆发前建立这些基本知识对于为未来疾病爆发做准备非常重要。

他说，“了解病毒如何进入并感染细胞是最基本的。病毒进入人类或其他哺乳动物细胞标志着感染的开始，并最终导致疾病，这有助于找到潜在的预防策略和治疗药物。”

这些作者研究的A病毒，包括东方马脑炎病毒(EEEV)，有致命的历史，即使是短暂的爆发，但很少有人知道这种病毒是如何攻击宿主细胞的。只有少数与甲型病毒感染相关的其他受体被鉴定出来。亚伯拉罕说，这种知识差距是这些致命病毒缺乏针对性治疗的原因之一。

受感染的蚊子

EEEV引起一种叫做病毒性脑炎的疾病，这种疾病通常通过被感染的蚊子的叮咬传染给人类。上一次EEEV疫情发生在2019年的新英格兰。根据美国疾病控制和预防中心(CDC)2019年关于EEEV疫情的报告，疫情导致32例已知病例全部住院，12名感染者死亡。这种病毒的死亡率为30%，这意味着它杀死了近三分之一被诊断患有这种疾病的人，相当于埃博拉病毒疾病或天花病毒。

EEEV病毒样颗粒(粉色)结合并进入宿主细胞(绿色)，表达最近发现的细胞受体。亚伯拉罕实验室的照片。

根据疾控中心的数据，将近一半的幸存者经历了该疾病的长期神经并发症。疾控中心的报告指出，更大的疫情发生在20世纪30年代和50年代，但从那以后，数据收集和方法发生了很大变化，因此很难比较疫情的规模。

亚伯拉罕说，在重大疫情爆发前开展这项研究大有裨益。他努力将病毒识别为进入细胞并导致疾病的途径的受体，并开发抗体疗法来预防新型冠状病毒-2感染和新冠肺炎。

例如，在21世纪初非典(非典型肺炎)爆发期间，以往对SARS-CoV的研究工作对于加强新型冠状病毒的预防非常重要。新型冠状病毒的基因组序列可以在这种新型冠状病毒首次报道后的几天内获得，这对新冠肺炎疫苗和抗体疗法的快速发展非常重要，因为引起新冠肺炎的新型冠状病毒和引起SARS的SARS-CoV-1都是利用人类细胞表面相同的受体——ACE2攻击人类宿主并引起疾病。

亚伯拉罕说，分子生物学、蛋白质生物化学、生物物理学和结构生物学领域的新筛选工具和技术提供了前所未有的力量，我们可以在病毒成为全球威胁之前，更多地了解病毒的基本生物学特性。亚伯拉罕说，“为这些不确定但可能是灾难性的情况做准备的时间不是在它们发生的时候，而是在它们发生之前。”

基因编辑筛选

在这项新的研究中，这些作者首次使用CRISPR-Cas9基因编辑和筛选来鉴定人类细胞表面的塞姆利基森林病毒(SFV)受体。SFV病毒是一种甲型病毒，可导致啮齿动物和其他动物严重的神经系统疾病和死亡。

在SFV发现的这些受体也可以用作EEEV病毒和另一种相关的称为辛德比斯病毒的甲型病毒的细胞受体，在这种病毒中，辛德比斯病毒可以导致人类发热和严重的关节痛，以及动物和啮齿动物的神经系统疾病。

亚伯拉罕说：“这就是为什么把这些病毒作为家庭来研究很重要。你最终可以研究像SFV这样的病毒，并发现一些关于相关病毒生物学的真正令人兴奋的事情，这可能会为治疗可能导致严重疾病和人类爆发的新型病毒感染开辟新的途径。”亚伯拉罕说，识别各种病毒的受体将为科学家和医生开发预防、控制和治疗感染的工具奠定基础，从而防止这些病毒中的任何一种爆发。

为了验证这些受体在导致感染中的重要性，这些作者用一种诱饵分子进行了实验，这种诱饵分子的结构模仿受体，可以诱导病毒与其结合，而不是与它将感染的宿主细胞结合。事实上，这种诱饵分子使病毒失去活性，阻止它进入宿主细胞，从而防止感染。

这些作者的实验证明，阻断病毒和宿主细胞受体之间的相互作用可以防止人和小鼠神经元被感染。他们还发现，这种诱饵分子可以防止被感染的小鼠患上致命的甲型病毒性脑炎——他们说，这一发现表明，当感染发生时，这种途径可能是用于治疗人类甲型病毒性脑炎的药物或抗体的靶点。