PNAS: KCTD家族成员是cAMP信号的主要调节者

来源：原创网站2022-01-18 14:35

环磷酸腺苷是一种关键的第二信使，在神经元功能中起着至关重要的作用。腺苷酸环化酶合成环磷酸腺苷受G蛋白偶联受体(GPCR)信号系统调节。

环磷酸腺苷是一种关键的第二信使，在神经元功能中起着至关重要的作用。腺苷酸环化酶合成环磷酸腺苷受G蛋白偶联受体(GPCR)信号系统调节。然而，参与这一过程的分子玩家网络尚未完全确定。

图像：

对天然纹状体神经元内源性环境中KCTD家族的系统分析表明，KCTD5在决定cAMP的gPCR信号中起重要作用。作者发现KCTD5是通过两级机制工作的。首先，作者发现KCTD5通过G-s/G-以G-依赖的方式调节G-PCR输入的有效性，从而调节AC的刺激。

这些作用与KCTD5作为G-泛素连接酶的作用一致，因此可能是KCTD5直接调控G-的稳定性所致。第二种机制耐人寻味，出人意料，它揭示了调节神经元反应的神经调节系统。作者发现KCTD5是锌离子影响GPCR信号的一个强有力的调节因子，它通过控制调节锌离子流量的金属转运蛋白Zip14的表达而发挥作用。

研究发现，KCTD5的损失导致锌内流增加，进一步降低了AC上变构结合位点的有效性。这种影响的程度是惊人的：打掉KCTD5基本上消除了对Forskolin反应所造成的cAMP积累。先前的研究支持Zip14在cAMP调节中的作用；然而，作者对这一规定背后的反应提供了一个机械上不同的解释。

作者的观察揭示了锌在调节纹状体GPCR输入中的基本作用，而不是锌所描述的促进神经元活动和回路的作用。一般来说，谷氨酸神经元将不稳定的锌与谷氨酸一起包入突触小泡。神经递质的共释放使Zn2能够通过抑制关键的突触后分子如NMDAR和GABAA来调节突触可塑性。

作者认为几种KCTD蛋白可能具有共同的调节细胞信号的机制。所有KCTD蛋白都含有介导蛋白相互作用的N端BTB结构域，包括结合伴侣如GABA受体、CUL3和G。有趣的是，KCTDs还可以同二聚成四聚体和五聚体，这被认为增强了与结合配偶体的亲和力。

最近的研究表明，KCT12和KCTD16形成一种功能性异寡聚复合物。原则上，异源复合物有可能在具有相同同源性的KCTD亚家族之间组装，并且它可能组织比GPCR信号更高水平的复杂的KCTD调节。

最后，考虑公认的KCTD介导的cAMP信号调节对于理解病理生理过程的意义是有趣的。与KCTD相关的损害包括运动障碍(KCTD17)、自闭症谱系障碍(KCTD13和KCTD21)、双相情感障碍(KCTD12)、癫痫(KCTD3和KCTD7)和阿尔茨海默病风险(KCTD2)。作者认为大量KCTD在不同病理过程中的作用凸显了整个KCTD家族作为GPCR-环磷酸腺苷信号的神经调节剂的潜力，这取决于细胞类型特异性KCTD在驱动神经网络中的作用。

KCTD通过G-和Zip14介导AC5活性的双重调节

图像：

在这项研究中，作者报道了一个以前未知的KCTD成员在调节AC中的作用，它对啮齿动物神经元的cAMP动力学和运动控制有很大影响。KCTD相互作用的多样性部分由它们的合作寡复合物的组装来定义，对cAMP调节的理解引入了一种独特的信号范式。希望未来的研究能进一步揭示GPCR纹状体药理谱系中的信号、物流和成分。(100yiyao.com)

参考

B

版权声明

本网站标注“来源：百医网”或“来源：bioon”的文字、图片、音视频资料均属于百医网网站版权所有。未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将承担责任。获得书面授权转载时，必须注明“来源：百医网”。其他来源的文章均为转载。本网站所有转载都是为了传递更多信息。转载不代表本网站的立场。不想被转载的媒体或个人可以联系我们，我们会立即删除。

87%的用户在随时阅读、评论、分享百医网APP。请扫描二维码下载-