《科学》子问题:临床前癌症研究不靠谱的原因找到了

来源：奇点蛋糕2022-01-18 12:51

做了这么多年的实验狗，我们都知道体外实验的结果被体内实验推翻是太普遍了，但是.很多抗癌新药，临床前的研究数据有多漂亮，临床上还是不能接受，说多了都是泪。没办法。生理病理环境真的很复杂。如果一个小状况不同，敏感的癌细胞会给你七十二变。近日，《科学进展》杂志发表了来自美国印第安纳大学研究团队的研究成果[1]，科学家发现，癌症阶段

做了这么多年的实验狗，我们都知道体外实验的结果被体内实验推翻是太普遍了，但是.很多抗癌新药，临床前的研究数据有多漂亮，临床上还是不能接受，说多了都是泪。

没办法。生理病理环境真的很复杂。如果一个小状况不同，敏感的癌细胞会给你七十二变。

近日，《科学进展》杂志发表了美国印第安纳大学研究团队的研究成果[1]。科学家发现，癌症相关临床前研究中常用的21%氧气条件实际上会广泛影响癌细胞的生理特征，包括癌细胞的增殖能力、关键信号通路以及对靶向治疗的敏感性。

在生理条件下生长的癌细胞可能比实验环境中的癌细胞“更高、更快、更强”！

先说说癌细胞“全身缺氧”的现状。21%其实是正常环境下的氧浓度，但在我们各个器官中，氧浓度要低得多，通常在3%到10%之间[2]，而肿瘤中的氧甚至更少。例如，正常乳房中的氧气水平约为6.8%，而乳房中的氧气水平仅为1.3%。

事实上，科学家发现这个问题已经不是第一天了。毕竟，氧气是一个特别关键的生存因素。缺氧环境可以通过缺氧诱导因子(HIF)调节细胞的生理。该研究团队此前发现，环境氧水平下的造血(HSC)会表现出更强的分化倾向和更低的移植能力[3]。

那么癌细胞很可能也会受到同样的影响！

所以今天这项研究出现了。研究方案有点复杂，我们用图解来看。简而言之，研究人员选择了两种不同的模型小鼠，取出它们的小鼠，将它们暴露在不同的氧气条件下1小时，并分析分子标记。为了确定环境氧水平对癌细胞的影响是否持久，将暴露的癌细胞移植、取出并再次分析。

顺便说一下，选择1小时主要是因为从手术到样本处理再到病理分析，一般组织暴露在自然环境中差不多1小时。

研究人员选择了两个标记，LGR5是CSC的功能性标记，可以代表细胞增殖和自我更新的能力，以及产生活性氧(ROS)的潜力[4]，TSPAN8也是CSC的标记[5]。

好吧，让我们看看结果。效果非常显著。在——的病理环境下，也就是5%氧生理生理生理下，有更多的LGR5细胞！此外，这种影响不是一次性的，TT在再次移植后仍然存在。

研究人员还做了进一步分析，发现相关基因Bmp6、Zeb1、Gli2在缺氧培养的癌细胞中表达水平较高。

更有趣的是，研究人员发现缺氧环境中的Her/Neu癌细胞比自然环境中的细胞表达更多的PD-L1(CD274)。PD-L1是免疫治疗的预后标志，由于氧水平，临床分析可能较差。

当研究人员将这些癌细胞移植到小鼠体内时，他们可以看到“浸泡”在21%氧气中的癌细胞具有更高的肿瘤发生率和更快的生长速度。显然，实验中暴露在空气中的癌细胞很可能会影响移植实验中的生长特性和标记物水平。

这还没有结束。治疗会受到影响吗？

研究人员测试了几种抗癌药物，包括靶向PIK3CA的BYL 719(alpelib)、EGFR抑制剂埃罗替尼、雷帕替尼和紫杉醇。暴露在低氧环境中的癌细胞比暴露在环境氧气中的癌细胞具有更强的耐药性。

研究人员还用特殊方法对结肠癌细胞和卵巢癌患者腹水进行了验证实验，均发现氧水平对癌细胞基因组和蛋白质组有广泛影响。

从这个角度来看，癌细胞真的很“敏感”。环境中的氧气实际上会造成如此多的影响，以至于癌细胞表现出完全不同的生理特征。恐怕之前的很多研究成果都需要修改。(100yiyao.com)

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