CircCDYL2通过维持HER2的下游信号促进乳腺癌中曲妥珠单抗的耐药性

目前，化疗联合曲妥珠单抗等抗HER2单克隆抗体可大大提高HER2阳性乳腺癌患者的生存率。但标准治疗后仍有25-30%的HER2患者复发，曲妥珠单抗耐药机制仍不清楚。近年来，许多研究表明，环状核糖核酸在包括乳腺癌在内的恶性耐药中起着重要作用。

例如，有报道上调的hsa_cic_0006528通过miR-1236-3p/chd4轴在乳腺癌中发挥阿霉素耐药的作用，而CircABCB10在乳腺癌中过度表达，通过Circa RNA/Let-7A-5P/Dusp7轴参与紫杉醇耐药。重要的是，研究人员发现了一种致癌的环状rna，环状rna hsa_circ_0001598，它在调节pd-l1的表达中发挥了重要作用，导致了曲妥珠单抗在乳腺癌中的免疫逃逸和耐药性。

目前，很少有预测HER2 BC患者曲妥珠单抗耐药的指标。作者的研究首次揭示了CircCDYL2和GRB7是调节曲妥珠单抗在HER2乳腺癌中敏感性的重要基因。临床资料显示，HER2乳腺癌患者标准曲妥珠单抗治疗后DFS较短，其中CircCDYL2表达水平较高。

体外实验中，抗曲妥珠单抗的HER2 BC细胞中CircCDYL2的表达高于亲代细胞。在体内PDX动物实验中，对曲妥珠单抗耐药的HER2 BC患者组织中CircCDYL2的表达高于对曲妥珠单抗敏感的患者。

重要的是，作者的研究提供了几种逆转曲妥珠单抗耐药性的新策略。首先，在体外实验中，通过沉默具有曲妥珠单抗抗性的HER2 BC细胞中CircCDYL2的表达来增加曲妥珠单抗的敏感性。在PDX体外动物实验中，沉默CircCDYL2可以逆转曲妥珠单抗对曲妥珠单抗的耐药性。这些结果表明，CircCDYL2是曲妥珠单抗耐药的重要原因，可作为曲妥珠单抗耐药HER2患者的治疗靶点。

其次，机制研究表明，FAK/GRB7介导的信号通路，包括PI3K/AKT或RAS/ERK信号通路，参与了HER2 BC对曲妥珠单抗的耐药。在本研究中，环CDYL2是GRB7-FAK复合物形成中的必需分子。因此，FAK或GRB7抑制剂可以提高CircCDYL2高表达的HER2 BC患者对曲妥珠单抗的敏感性，甚至逆转曲妥珠单抗的耐药性。

移植性肿瘤Ki-67、P-ERK、ERK、P-AKT和AKT的免疫组织化学染色及圆环病毒2型的免疫组织化学检测

图像来源：

综上所述，作者发现了一个在HER2 BC患者曲妥珠单抗耐药中起关键作用的CircRNA CircCDYL2。在机制方面，我们证明了circd yl 2-grb 7-FAK复合物在HER2乳腺癌细胞中起关键作用，并促进HER2乳腺癌的发展。临床上，CircCDYL2可作为预测HER2 BC患者预后的新分子。作者证实，FAK或GRB7抑制剂可用于逆转HER2 BC患者的曲妥珠单抗耐药性。(100yiyao.com)

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