健康的父母不育吗？科学家发现新的遗传机制或解答未解的不育之谜

来源：生物探索2022-01-26 12:22

世卫组织调查显示，全球约15%的育龄夫妇存在不孕不育问题，其中男性因素占一半。目前，高达7%的男性群体患有不孕症。男性不育多由少精子症或无精子症引起。目前影响男性不育的因素主要有几个：环境因素、身体因素和遗传因素。然而，对于大多数男性不育患者来说，疾病的原因仍然未知。英国纽卡斯尔大学生物科学学院院长乔里斯韦尔特姆的一个项目

世卫组织调查显示，全球约15%的育龄夫妇存在不孕不育问题，其中男性因素占一半。目前，高达7%的男性群体患有不孕症。

男性不育多由少精子症或无精子症引起。目前影响男性不育的因素主要有几个：环境因素、身体因素和遗传因素。然而，对于大多数男性不育患者来说，疾病的原因仍然未知。

英国纽卡斯尔大学生物科学研究所所长乔里斯维尔特曼教授领导的一项名为“男性不育的新悖论”的研究发表在著名的《自然通讯》杂志上。研究发现，在繁殖过程中，母体DNA在复制过程中发生突变，即从头突变(DNM)，可能导致后代不育！

目前，大多数遗传学研究仍然集中在不孕不育的隐性原因上，即父母双方都是一个基因突变的携带者，当一个儿子遗传了两个突变拷贝时，就会导致他的生育能力出现问题。本研究发现的DNM对改变未来的研究方向和治疗男性不育症具有重要意义。

事实上，早在1999年，就有报道称一名无精子症患者存在Y染色体基因USP9Y中的DNM。然而，到目前为止，还没有尝试系统分析DNM对男性不育的影响。经过分析，研究人员总结了两个原因：一方面，目前仍然缺乏男性；另一方面，也是由于现实中采集疾病样本的挑战。

【测试设计】

研究人员首先假设DNM在严重的男性不育中起着重要作用，并试图解释这种研究不足的疾病中存在的一些因素。

这项研究的样本来自纽卡斯尔生育中心和荷兰内梅亨大学医学中心。为了验证这一假设，研究人员调查了185例(500万精子/毫升；74例)和无精子症(111例)。结果发现并验证了192例罕见的DNM(MAF 0.1%)，其中145例为可能对男性生育能力有负面影响的罕见蛋白突变。

通过系统分析，在DNM的145个罕见蛋白突变中，有29个被归类为可能导致男性不育表型，即多达29个突变直接影响精子发生相关基因。

广义而言，在疾病中，主要疾病基因通常对LoF突变不耐受，表现为pLI评分高或LOUEF评分低。研究人员分析了具有从头功能障碍的突变基因的不耐受情况，发现在不育男性队列中，具有LoF DNM的LoF不耐受基因数量(n=17)显著，但在对照病例队列中没有发现这种现象。

此外，研究人员还确定RBM5基因是男性生殖细胞中前mRNA剪接的重要调节因子，此前已被证明与小鼠男性不育有关。在随访研究中，在2506名不育患者队列中观察到6种罕见的影响基因的致病性错义突变，但在5784名可育男性队列中未发现此类突变(p=0.03)。

结果证实了从头突变对重度男性不育有重要影响，也证实了影响生育力的“新候选阴性基因”。

【深入研究DNM基因】

为了进一步研究队列中鉴定的DNM基因，研究人员与《国际男性不育协会》和Geisinger Regeneron DiscovEHR合作，在不育男性的exome数据集(n=2506)中发现了这些基因中罕见的预测致病突变。为了进行比较，研究人员在exome数据集中包括了11，587组可生育的雄性和雌性。

在其他无菌队列中，研究人员在DNM LoF不耐受基因中发现了17个LoF突变。与可育男性相比，有11个基因显示不育男性富含致病性错义突变。然而，在应用Bonferroni校正以抵消许多实验的影响后，在RBM5基因(已被解释为雄性生殖细胞前mRNA剪接的重要调节因子)中观察到唯一显著的富集(调整后p=0.03)。在该基因中，除了具有从头错义突变的先证者外，还发现6名不育男性携带罕见的致病性错义突变。重要的是，在出生队列的男性中没有发现这种预测的致病突变。与这些结果一致，RBM5对错义突变高度不耐受。

除了比较可育男性和不可育男性，研究人员还调查了可育男性和可育女性之间预测的致病突变数量是否存在差异，并且DNM基因没有显示出显著的性别差异。

该研究是新机制的重大突破，对未来研究方向的转变和男性不育的临床治疗具有重要意义。随着科学家对男性不育基因突变的深入研究，让我们期待基因治疗应用于不孕症治疗的那一天。(100yiyao.com)

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