《自然》子刊:田志刚院士揭示m6A甲基化促进NK细胞抗肿瘤能力

来源：生物世界2022-01-26 18:09

作为先天免疫系统的核心组成部分，自然杀伤细胞在肿瘤监测中非常重要。与适应性淋巴细胞不同，自然杀伤细胞的激活是由生殖系编码的刺激和抑制受体的信号整合决定的。活化后，NK细胞通过释放含穿孔素和颗粒酶的裂解颗粒靶向杀伤恶性细胞，分泌具有较强抗肿瘤活性的细胞因子。同时，NK细胞还可以通过死亡配体介导细胞毒性，

作为先天免疫系统的核心组成部分，自然杀伤细胞在肿瘤监测中非常重要。与适应性淋巴细胞不同，自然杀伤细胞的激活是由生殖系编码的刺激和抑制受体的信号整合决定的。活化后，NK细胞通过释放含穿孔素和颗粒酶的裂解颗粒靶向杀伤恶性细胞，分泌具有较强抗活性的细胞因子。同时，NK细胞还可以通过死亡配体介导细胞毒性和诱导靶点。

M6A甲基化修饰是mRNA中最常见的表观修饰，由甲基化转移酶(Writers)、去甲基化酶(Erasers)和甲基化Readers完成。M6A甲基化调控mRNA的剪接、翻译和稳定性，从而影响细胞分化、增殖和凋亡。

近年来，m6A甲基化修饰在免疫系统中的作用越来越受到重视，但其对NK细胞的影响和调控仍不清楚。

近日，中国科学技术大学田志刚院士在《自然通讯》杂志上发表了题为《Mettl 3介导的M6A RNA甲基化促进自然杀伤细胞抗肿瘤免疫》的研究论文。

本研究揭示了METTL3介导的m6A甲基化在NK细胞稳态和抗肿瘤免疫中的关键作用。微环境(TME)通过TGF-降低METTL3的表达，导致NK细胞m6A水平降低，SHP-2活性降低，NK细胞对IL-15的反应减弱，导致NK细胞增殖分化受限，效应子功能受损。

这些发现表明，由METTL3介导的m6A甲基化保护NK细胞稳态和免疫监测功能，这为基于NK细胞或METTL3相关治疗策略的不同癌症类型提供了新的见解。

在这项研究中，研究团队发现m6A甲基化酶METTL3的表达与NK细胞的m6A水平及其作用功能呈正相关。

研究小组在小鼠模型中进一步发现，那些在NK细胞中缺乏METTL3的小鼠会加速这一进程，同时伴随着NK细胞数量的减少和效应细胞功能的损伤。

进一步分析表明，由METTL3介导的m6A甲基化保护IL-15R的下游信号通路，从而调节NK细胞对微环境中细胞因子IL-15的反应(TME)。IL-15可以调节NK细胞的存活和增殖。

一般来说，微环境(TME)通过TGF-下调自然杀伤细胞中METTL3的表达，导致自然杀伤细胞m6A水平降低，SHP-2活性降低，自然杀伤细胞对IL-15的反应减弱，从而导致自然杀伤细胞增殖和分化受限，效应细胞功能受损。

这些发现表明，met L3介导的m6A甲基化保护了NK细胞稳态和免疫监测功能，也为基于NK细胞或met L3相关治疗策略的不同癌症类型提供了新的见解。(100yiyao.com)

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