中国科学院营养研究所张海兵团队揭示了程序性细胞坏死和免疫稳态调节的新机制

来源：生物世界2022-01-27 17:55

程序性坏死是一种由激酶RIPK1/RIPK3级联磷酸化调节的促炎细胞死亡形式。程序性细胞坏死通过MLKL蛋白聚合在细胞膜上打孔来破坏细胞膜，进行细胞死亡，并释放与损伤相关的分子模式(DAMPs)来触发炎症反应。已知程序性细胞坏死与全身炎症反应综合征(SIRS)、系统性红斑狼疮和自身免疫淋巴增生综合征(AL)的调节有关

程序性坏死是一种由激酶RIPK1/RIPK3级联磷酸化调节的促炎细胞死亡形式。程序性细胞坏死通过MLKL蛋白聚合在细胞膜上打孔来破坏细胞膜，进行细胞死亡，并释放与损伤相关的分子模式(DAMPs)来触发炎症反应。已知程序性细胞坏死调节全身炎症反应综合征(SIRS)、全身和性淋巴增生综合征(ALPS)和其他疾病。因此，研究程序性细胞坏死的机制及其生物学意义对相关疾病的防治具有重要意义。

Caspase-8是一种天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶，最初被确定为该途径的起始蛋白。最近的研究表明，caspase-8通过剪切RIPK1抑制程序性细胞坏死。此外，caspase-8还参与细胞免疫的稳态调节。临床上，Caspase-8基因突变的患者会发生免疫缺陷性疾病，伴有免疫系统紊乱，表现为多器官免疫细胞浸润和肉芽肿。研究发现，caspase-8通过其催化活性发挥作用，Caspase-8的完全激活需要自我切割。因此，探索caspase-8自剪切调节免疫稳态的机制，对于进一步了解caspase-8的作用机制及相关临床疾病的治疗具有重要意义。

近日，中国科学院上海营养与健康研究所张海兵课题组在《细胞死亡与免疫》杂志上在线发表了caspase-8自动清洁调节程序性细胞死亡及与ripk3/mlkl合作预防淋巴细胞减少症的研究成果；分化。

本研究揭示了凋亡的启动因子caspase-8的自剪切抑制程序性细胞坏死，并与坏死的关键蛋白RIPK3/MLKL协同抑制伴淋巴细胞减少的免疫缺陷病的发生。

在这项研究中，研究人员首先发现，在程序性细胞坏死的刺激下，caspase-8的自剪切被诱导增加，因此推测caspase-8的自剪切可能参与了程序性细胞坏死的调节。通过构建caspase-8自剪切突变小鼠(caspase 8E385/E385/E385)，发现该小鼠能够抵抗凋亡诱导的急性肝损伤，但对程序性坏死诱导的全身炎症反应综合征(SIRS)高度敏感。结果表明，caspase-8自剪切能促进动物细胞凋亡，抑制程序性坏死。

同时，研究人员进一步证明caspase-8自剪切负调控死亡复合物II的形成和稳定，从而抑制程序性细胞坏死的发生。此外，研究人员发现，casp 8E385/E385/E385小鼠患有轻度脾肿大和CD8 T淋巴细胞减少症。当关键坏死蛋白RIPK3/MLKL同时在Casp8 E385/ E385小鼠中被敲除时，casp 8E385/E385 MLKL-/-小鼠出现更严重的脾肿大和淋巴结肿大，脾脏、淋巴结、外周血和骨髓中均有B细胞、T细胞及其亚群。研究人员可以通过降低casp 8E385/E385 rip k3-/-和casp 8E385/E385 MLKL-/-小鼠中另一种坏死调节蛋白RIPK1的表达剂量来逆转上述表型，证明了RIPK1在调节淋巴细胞减少疾病方面的剂量调节作用。(100yiyao.com)

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